Abstract 3814: In CLL the U1 snRNA driver mutation alters splicing in multiple genes and pathways
Notice bibliographique
Résumé
Abstract 5-10% of patients with the IGHV wild type form of chronic lymphocytic leukemia (CLL) carry a g.3A>C driver mutation in the U1 small nuclear RNA (snRNA). We investigatedthe patterns of mis-splicing and their pathway consequences in three U1-mutant CLL cellline models using long read sequencing in order to better understand the mechanisms ofoncogenicity in tumors carrying this mutation. CLL cell lines (HG3, JVM3 and MEC1) expressing the U1 mutation and their wild-type counterparts were submitted to Oxford Nanopore sequencing to generate full-length RNA transcripts. This transcriptomic datawas evaluated, together with previously obtained short-read data. The g.3A>C mutation occurs at a specific location of the U1 snRNA, a core component of the eukaryotic spliceosome, and acts by altering the 5' splice site (5'SS) recognition sequence to cause consistent patterns of mis-splicing. Long read analysis identified multiple instances of intron retention and suppression of exon skipping, and in silico translation of these mis-splicing events predicted stop-gain and other loss of function mutations in several expressed genes, as well as widespread changes in gene expression levels. We performed a pathway overrepresentation analysis of the altered gene expression patterns in the mutant cells using the Reactome knowledgebase and identified an enrichment in the processes of translation, non-sense mediated decay (NMD) and immune signaling, including interferon signaling. In particular, there was a marked down-regulation of genes related to ribosomal assembly and the translational machinery. A more comprehensiveanalysis of the U1 mutation phenotype in CLL may accelerate the development ofbetter therapeutic and diagnostic approaches in patients. Citation Format: Andrea Senff-Ribeiro, Fatemeh Almodaresi, Quang Trinh, Shimin Shuai, David Spaner, Xose S. Puente, Elias Campo, Lincoln D. Stein. In CLL the U1 snRNA driver mutation alters splicing in multiple genes and pathways. [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2023; Part 1 (Regular and Invited Abstracts); 2023 Apr 14-19; Orlando, FL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2023;83(7_Suppl):Abstract nr 3814.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».