Abstract 5041: TEM-1 targeted alpha therapeutic [Ac-225]-FPI-1848 induces regression in pre-clinical sarcoma xenograft models
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background: Tumor endothelial marker 1 (TEM-1 or CD248) is a cell surface receptor belonging to a family of C-type lectin transmembrane proteins. Identified as a fetal antigen, expression peaks during embryogenesis but is minimally detected in adulthood. In pathological conditions TEM-1 has been shown to be overexpressed in cancer and fibrosis. In sarcomas, expression occurs throughout the tumor environment in malignant cells, stromal cells and perivascular cells. The first line of treatment for sarcomas is surgical removal; however, many sarcomas arise in inoperable sites prompting a need for novel therapies. Herein, we describe the development of a novel TEM-1 targeting radiotherapeutic, [225Ac]-FPI-1848, in mouse xenograft models of sarcoma. Methods: [225Ac]-FPI-1848 is a radioimmunoconjugate consisting of a humanized anti-TEM-1 monoclonal antibody conjugated to a proprietary DOTA-based chelate (FPI-1397) and radiolabeled with actinium-225 [225Ac]. [177Lu]-FPI-1835 is the lutetium-177 radiolabeled analogue. The biodistribution and therapeutic efficacy of these radioimmunoconjugates were evaluated in human sarcoma xenograft models using nu/nu mice of Balb/c background. For biodistribution studies, approximately 37 MBq/kg of [177Lu]-FPI-1835 was injected intravenously into mice and tumor/organ radioactivity was quantified ex vivo at timepoints between 4 and 196 h. For therapeutic studies, a single intravenous dose of [225Ac]-FPI-1848 was administered over a dose range of 18.5 to 740 kBq/kg. Tumor size and body weight were monitored for 28 days. Results: Biodistribution studies with [177Lu]-FPI-1835 confirmed robust tumor uptake with minimal normal tissue uptake in three sarcoma models expressing high (SJSA-1), moderate (SK-N-AS) or low (A673) levels of TEM-1. Furthermore, the degree of uptake trended with TEM-1 expression levels across these models (SJSA1> SK-N-AS> A673). In corresponding therapeutic studies, [225Ac]-FPI-1848 demonstrated dose-dependent efficacy consistent with tumor uptake. In the SJSA-1 model, tumor regression was observed at doses of 92.5 kBq/kg or greater. Tumor regression was observed at doses of 185 kBq/kg or greater in the SK-N-AS model. In the low TEM-1 expressing A673 model, significant tumor regression was only observed at the highest radionuclide dose level (740 kBq/kg). Overall, therapy was well tolerated with no significant loss of body weight or clinical signs of poor health. Conclusions: [177Lu]-FPI-1835 demonstrated target-dependent uptake consistent with the degree of TEM-1 expression in human sarcoma xenograft models. In turn, corresponding efficacy studies with [225Ac]-FPI-1848 demonstrated strong dose-dependent, and target level-dependent efficacy with no apparent toxicity. These results suggest [225Ac]-FPI-1848 could be a promising therapy for TEM-1 expressing sarcomas. Citation Format: Sean Collens, Nicole Robinson, Matt Moran, Ryan Simms, Yarina Storozhuk, Meiduo Hu, Natalie Grinshtein, John Forbes, Christopher P. Leamon, John Valliant. TEM-1 targeted alpha therapeutic [Ac-225]-FPI-1848 induces regression in pre-clinical sarcoma xenograft models. [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2023; Part 1 (Regular and Invited Abstracts); 2023 Apr 14-19; Orlando, FL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2023;83(7_Suppl):Abstract nr 5041.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».