Integration of homeostatic and adaptive oxidative responses by a putative co-chaperone, Wos2, drives fungal virulence in cryptococcosis
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The increasing prevalence of invasive fungal pathogens are dramatically changing the clinical landscape of infectious diseases and are an imminent burden to public health that lack the resources (i.e., robust antifungals) to tackle this threat. Specifically, the human opportunistic pathogen, Cryptococcus neoformans, expresses elaborate virulence mechanisms and is equipped with sophisticated adaptation strategies to survive in harsh host environments. In this study, we extensively characterize Wos2, an Hsp90 co-chaperone homologue, featuring bilateral functioning for both cryptococcal adaptation and virulence strategies. Here, we evaluated the proteome and secretome signatures of Wos2 in enriched and infection-mimicking conditions to reveal a Wos2-dependent regulation of oxidative stress response. The wos2 Δ strain reports defective intracellular and extracellular antioxidant protection systems measurable through a decreased abundance of critical antioxidant enzymes and reduced growth in the presence of peroxide stress. Additional Wos2-associated stress phenotypes were observed upon fungal challenge with heat shock, osmotic, and cell wall stressors. We demonstrate the importance of Wos2 for C. neoformans intracellular lifestyle during in vitro macrophage infection and provide evidence for wos2 Δ reduced phagosomal replication levels. Accordingly, wos2 Δ featured significantly reduced virulence in a murine model of cryptococcosis. Our study highlights a vulnerable point in the fungal chaperone network that offers a powerful druggable opportunity to interfere with both virulence and fitness. Author Summary The global impact of fungal pathogens, both emerging and emerged, is undeniable and the alarming increase in antifungal resistance rates hampers our ability to protect the global population from deadly infections. For cryptococcal infections, a limited arsenal of antifungals and resistance demands alternative therapeutic strategies, including an anti-virulence approach, which disarms the pathogen of critical virulence factors, empowering the host to remove the pathogen and clear the infection. To this end, we apply state-of-the-art mass spectrometry-based proteomics to interrogate the impact of a recently defined novel co-chaperone, Wos2, towards cryptococcal virulence using in vitro and in vivo models of infection. We defined global proteome and secretome remodeling driven by the protein and uncovered a novel role in modulating the fungal oxidative stress response. Complementation of the proteome findings with in vitro infectivity assays demonstrated a protective role for Wos2 within the macrophage phagosome, influencing fungal replication and survival. These results underscore differential cryptococcal survivability and weakened patterns of dissemination in the absence of wos2 . Overall, our study establishes Wos2 as an important contributor to fungal pathogenesis and warrants further research into critical proteins within global stress response networks as potential druggable targets to reduce fungal virulence and clear the infection.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».