Abstract 3956: Identifying PIKfyve as potential target in clear cell renal cell carcinoma with a loss of the von Hippel-Lindau tumor suppressor gene
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background. Clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) is the most frequent type of cancer in the kidney. These tumors are highly vascular and correlate with poor prognosis. Biallelic inactivation of the von Hippel-Lindau (VHL) tumor suppressor gene is a truncal event of ccRCC carcinogenesis, which yields new insights for targeted therapy. Our studies identified a small molecule, STF-62247, that is toxic to cells lacking VHL compared to RCC with a functional gene. We reported that STF-62247 blocks late stages of autophagy by targeting lysosome dynamics. Moreover, we identified lysosomal vulnerability in VHL-mutated ccRCCs, which could lead cells to death. Goal. This study aims to recognize and characterize STF-62247 potential targets. Results. Using biochemical approaches, our results indicated that STF-62247 cytotoxicity is driven by PIKfyve inhibition. Binding affinity between PIKfyve and STF-62247 is around 5 nM. Intracytoplasmic vacuoles and enlargement of endolysosomes were observed, which was prevented by adding exogenous PI(3,5)P2. Moreover, PIKfyve inhibitors such as apilimod, YM201636, Vacuolin-1, APY0201 sensitize ccRCC with a loss of VHL. Finally, genetic knockdown of PIKfyve was achieved by CRISPR/Cas9 leading VHL-inactivated cells to death. Conclusion. Altogether, our studies identified, for the first time, PIKfyve as potential target for kidney cancer cells with a loss of VHL. Citation Format: Nadia Bouhamdani, Sandra Turcotte. Identifying PIKfyve as potential target in clear cell renal cell carcinoma with a loss of the von Hippel-Lindau tumor suppressor gene. [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2023; Part 1 (Regular and Invited Abstracts); 2023 Apr 14-19; Orlando, FL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2023;83(7_Suppl):Abstract nr 3956.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».