Abstract 6545: Investigating secondary findings in a pediatric cancer cohort: preliminary findings
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Purpose: An expected outcome following germline genome sequencing in oncology is the discovery of ‘secondary findings’ (SFs). SFs comprise pathogenic(P)/likely P (LP) germline variants in cancer genes not typically associated with the presenting cancer, in addition to germline variants of uncertain significance (VUS) to the patient’s cancer. Due to the rarity of childhood cancers and a dearth of studies analyzing SFs, many pediatric SFs are categorized as VUS without clinical interpretation. Interpreting SFs poses significant challenges: VUSs and other SFs are frequently not included in clinical molecular reports, and even when reported (often through research), their clinical utility and long-term impact on patient health are unclear. However, we know VUSs can have clinical importance because some VUSs, when investigated thoroughly, have been reclassified as pathogenic predictors of significant health conditions in children. We hypothesize that an in-depth characterization of the landscape of germline SFs/VUSs across a diverse pediatric cancer cohort will reveal new roles of these genes and mutations in pediatric cancers. Methods: To explore germline SFs in pediatric cancer patients, we analyzed germline whole-genome sequencing (WGS) data for patients with rare, relapsed, refractory, and metastatic childhood cancers enrolled in the SickKids Cancer Sequencing Program (KiCS). We developed a custom analysis pipeline to identify germline single-nucleotide variants and indels deemed SFs, auto-classify their pathogenicity (ex. P, LP, or VUS) using CharGer, filter for PanCanAtlas-indicated cancer predisposition genes, and sort the remaining variants by cancer and non-cancer associations. Results: The KiCS cohort (n = 511) encompassed over 133 different tumor types; the median age of participants was 14 years (SD = 10.27) and 55% of patients were male. Ongoing work in our lab will catalogue the frequency and distribution of SFs in KiCS and analyze germline variants by subgroup (gene, tumor subtype, stage, demographics, gene function). We will also compare SF prevalence in KiCS to the general population using the gnomAD dataset. Results from preliminary analyses of this cohort will be presented. Significance: SFs/VUSs are under-utilized in cancer management. This work advances the holistic understanding of germline genomics in pediatric oncology and the roles of SFs in disease. Future studies will evaluate SFs by patient ancestry and validate cancer associations through the evaluation of allelic imbalance/loss of heterozygosity in matched tumor genomes. Citation Format: Safa Majeed, Stephenie Prokopec, Brianne Laverty, Vallijah Subasri, Michael Taylor, Yvonne Bombard, Trevor Pugh, Adam Shlien, Anita Villani, David Malkin. Investigating secondary findings in a pediatric cancer cohort: preliminary findings. [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2023; Part 1 (Regular and Invited Abstracts); 2023 Apr 14-19; Orlando, FL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2023;83(7_Suppl):Abstract nr 6545.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,007 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».