Abstract 1723: Ferroptosis is a novel therapeutic target for RB1 deficient lethal prostate cancer
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background: Although the development of next-generation antiandrogens has significantly extended the survival time of patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC), drug resistance inevitably developed over time. Therefore, the identification of novel therapeutic strategies targeting mCRPC is urgent. RB1 deficiency is a common genetic event and contributes to the development of therapy resistance and poor prognosis in prostate cancer. However, effective therapies against RB1-deficient lethal prostate cancer remain elusive. Here we determined how RB1 regulates the sensitivity of prostate cancer cells to ferroptosis, a form of regulated cell death driven by iron-dependent lipid peroxidation, and whether we can exploit ferroptosis for the treatment of RB1 deficient lethal prostate cancer. Methods: To determine how RB1 regulates ferroptosis in prostate cancer, we generated RB1 stable knockdown prostate cancer cell lines using lentivirus-delivered shRNAs. We compared cellular sensitivity to ferroptosis and associated lipid peroxidation between control and RB1 stable knockdown prostate cancer cells. Using western blotting, qPCR, and ChIP analyses, we examined the regulation of ferroptosis by RB1. We also evaluated the therapeutic efficacy of ferroptosis inducers in cell-derived xenograft, patient-derived xenograft, and genetically engineered mouse models. Results: Our studies revealed that RB1 deficiency sensitizes prostate cancer cells to ferroptosis. Mechanistically, we found that the E2F family of transcription factors directly binds and activates the ACSL4 promoter and that RB1 inhibits ferroptosis by suppressing E2F-mediated ACSL4 transcriptional activation. More importantly, our preclinical studies demonstrated that induction of ferroptosis by JKE-1674, a recently discovered ferroptosis inducer, significantly blocks RB1 deficient prostate tumor growth and metastasis, and improves the overall survival of mice in the absence of obvious toxicity. Conclusions: Our findings uncover an RB1/E2F/ACSL4 molecular axis that governs ferroptosis and also suggest a new approach to the treatment of RB1-deficient lethal prostate cancer. Citation Format: Mu-En Wang, Jiaqi Chen, Yi Lu, Jinjin Wy, Jianhong Ou, John Asara, Andrew Armstrong, Qianben Wang, Lei Li, Yuzhuo Wang, Jiaoti Huang, Ming Chen. Ferroptosis is a novel therapeutic target for RB1 deficient lethal prostate cancer [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2023; Part 1 (Regular and Invited Abstracts); 2023 Apr 14-19; Orlando, FL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2023;83(7_Suppl):Abstract nr 1723.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».