Abstract 446: LONP1 inhibition induces mitochondrial proteotoxic stress and is cytotoxic to acute myeloid leukemia cells
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Acute myeloid leukemia (AML) is a hematological malignancy characterized by the uncontrolled proliferation of abnormal myeloid precursors that fail to fully differentiate, resulting in the accumulation of malignant leukemic cells. High rates of nuclear-encoded protein synthesis, supporting increased proliferation rates, render leukemic cells reliant on increased proteolytic systems to clear misfolded proteins. Compared to non-transformed blood cells, AML cells and stem cells exhibit a unique metabolic phenotype characterized by increased mitochondrial mass and greater reliance on oxidative metabolism for survival and proliferation. To identify novel biological vulnerabilities in the mitochondrial proteome, we analyzed the DepMap (depmap.org) for essential mitochondrial genes in AML. Through this analysis, we identified the mitochondrial protease LONP1 as essential for a subset of AML and in the top 10% of essential genes for this disease. LONP1 is a nuclear-encoded AAA+ serine protease that resides in the mitochondrial matrix and maintains the mitochondrial proteome, mainly via the clearance of misfolded, unassembled or oxidatively-damaged proteins. However, its importance and function in AML has not been previously reported. Compared to normal hematopoietic cells, LONP1 mRNA was overexpressed in AML across three publicly available datasets while LONP1 protein was increased >2 fold in tested AML primary samples (N=16). Using shRNA and CRISPR gRNA, LONP1 knockdown and knockout reduced the growth and viability of OCI-AML2, OCI-M2, and NB4 cells. Mechanistically, genetic knockdown or knockout of LONP1 increased levels of insoluble, aggregated mitochondrial proteins including ClpP, TUFM, and NDUFA9 as measured by immunoblotting of soluble and insoluble protein fractions as well as by the fluorescence of the protein aggregation dye PROTEOSTAT by confocal microscopy. The accumulation of insoluble mitochondrial protein aggregates through LONP1 inhibition exploits an increased reliance on chaperone and protease systems due to abnormally high protein synthesis. This novel therapeutic avenue targets a unique metabolic vulnerability to eliminate AML cells. Citation Format: Matthew Tcheng. LONP1 inhibition induces mitochondrial proteotoxic stress and is cytotoxic to acute myeloid leukemia cells [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2023; Part 1 (Regular and Invited Abstracts); 2023 Apr 14-19; Orlando, FL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2023;83(7_Suppl):Abstract nr 446.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
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