A novel integrative multi-omics approach to unravel the genetic determinants of rare diseases with application in sinusoidal obstruction syndrome
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Genotype-phenotype analyses of rare diseases often suffer from a lack of power, due to small sample size, which makes identifying significant associations difficult. Sinusoidal obstruction syndrome (SOS) of the liver is a rare but life-threatening complication of hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). The alkylating agent busulfan is commonly used in HSCT and known to trigger SOS. We developed a novel pipeline to identify genetic determinants in rare diseases by combining in vitro information with clinical whole-exome sequencing (WES) data and applied it in SOS patients and controls. METHODS: First, we analysed differential gene expression in six lymphoblastoid cell lines (LCLs) before and after incubation with busulfan. Second, we used WES data from 87 HSCT patients and estimated the association with SOS at the SNP and the gene levels. We then combined the results of the expression and the association analyses into an association statistic at the gene level. We used an over-representation analysis to functionally characterize the genes that were associated with a significant combined test statistic. RESULTS: After treatment of LCLs with busulfan, 1708 genes were significantly up-, and 1385 down-regulated. The combination of the expression experiment and the association analysis of WES data into a single test statistic revealed 35 genes associated with the outcome. These genes are involved in various biological functions and processes, such as "Cell growth and death", "Signalling molecules and interaction", "Cancer", and "Infectious disease". CONCLUSIONS: This novel data analysis pipeline integrates two independent omics datasets and increases statistical power for identifying genotype-phenotype associations. The analysis of the transcriptomics profile of cell lines treated with busulfan and WES data from HSCT patients allowed us to identify potential genetic contributors to SOS. Our pipeline could be useful for identifying genetic contributors to other rare diseases where limited power renders genome-wide analyses unpromising. TRIAL REGISTRATION: For the clinical dataset: Clinicaltrials.gov: NCT01257854. https://clinicaltrials.gov/ct2/history/NCT01257854.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,003 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,003 |
| Bibliométrie | 0,003 | 0,003 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,002 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,002 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».