Targeting PPAR-gamma counteracts tumour adaptation to immune-checkpoint blockade in hepatocellular carcinoma
Notice bibliographique
Résumé
Objective Therapy-induced tumour microenvironment (TME) remodelling poses a major hurdle for cancer cure. As the majority of patients with hepatocellular carcinoma (HCC) exhibits primary or acquired resistance to antiprogrammed cell death (ligand)-1 (anti-PD-[L]1) therapies, we aimed to investigate the mechanisms underlying tumour adaptation to immune-checkpoint targeting. Design Two immunotherapy-resistant HCC models were generated by serial orthotopic implantation of HCC cells through anti-PD-L1-treated syngeneic, immunocompetent mice and interrogated by single-cell RNA sequencing (scRNA-seq), genomic and immune profiling. Key signalling pathway was investigated by lentiviral-mediated knockdown and pharmacological inhibition, and further verified by scRNA-seq analysis of HCC tumour biopsies from a phase II trial of pembrolizumab ( NCT03419481 ). Results Anti-PD-L1-resistant tumours grew >10-fold larger than parental tumours in immunocompetent but not immunocompromised mice without overt genetic changes, which were accompanied by intratumoral accumulation of myeloid-derived suppressor cells (MDSC), cytotoxic to exhausted CD8 + T cell conversion and exclusion. Mechanistically, tumour cell-intrinsic upregulation of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPARγ) transcriptionally activated vascular endothelial growth factor-A (VEGF-A) production to drive MDSC expansion and CD8 + T cell dysfunction. A selective PPARγ antagonist triggered an immune suppressive-to-stimulatory TME conversion and resensitised tumours to anti-PD-L1 therapy in orthotopic and spontaneous HCC models. Importantly, 40% (6/15) of patients with HCC resistant to pembrolizumab exhibited tumorous PPARγ induction. Moreover, higher baseline PPARγ expression was associated with poorer survival of anti-PD-(L)1-treated patients in multiple cancer types. Conclusion We uncover an adaptive transcriptional programme by which tumour cells evade immune-checkpoint targeting via PPARγ/VEGF-A-mediated TME immunosuppression, thus providing a strategy for counteracting immunotherapeutic resistance in HCC.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
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