Tuberous sclerosis complex‐1 (TSC1) contributes to selective neuronal vulnerability in Alzheimer's disease
Notice bibliographique
Résumé
AIMS: Selective neuronal vulnerability of hippocampal Cornu Ammonis (CA)-1 neurons is a pathological hallmark of Alzheimer's disease (AD) with an unknown underlying mechanism. We interrogated the expression of tuberous sclerosis complex-1 (TSC1; hamartin) and mTOR-related proteins in hippocampal CA1 and CA3 subfields. METHODS: A human post-mortem cohort of mild (n = 7) and severe (n = 10) AD and non-neurological controls (n = 9) was used for quantitative and semi-quantitative analyses. We also developed an in vitro TSC1 knockdown model in rat hippocampal neurons, and transcriptomic analyses of TSC1 knockdown neuronal cultures were performed. RESULTS: We found a selective increase of TSC1 cytoplasmic inclusions in human AD CA1 neurons with hyperactivation of one of TSC1's downstream targets, the mammalian target of rapamycin complex-1 (mTORC1), suggesting that TSC1 is no longer active in AD. TSC1 knockdown experiments showed accelerated cell death independent of amyloid-beta toxicity. Transcriptomic analyses of TSC1 knockdown neuronal cultures revealed signatures that were significantly enriched for AD-related pathways. CONCLUSIONS: Our combined data point to TSC1 dysregulation as a key driver of selective neuronal vulnerability in the AD hippocampus. Future work aimed at identifying targets amenable to therapeutic manipulation is urgently needed to halt selective neurodegeneration, and by extension, debilitating cognitive impairment characteristic of AD.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».