The ubiquitination status of the glucagon receptor determines signal bias
Notice bibliographique
Résumé
The pancreatic hormone glucagon activates the glucagon receptor (GCGR), a class B seven-transmembrane G protein-coupled receptor that couples to the stimulatory heterotrimeric G protein and provokes PKA-dependent signaling cascades vital to hepatic glucose metabolism and islet insulin secretion. Glucagon-stimulation also initiates recruitment of the endocytic adaptors, βarrestin1 and βarrestin2, which regulate desensitization and internalization of the GCGR. Unlike many other G protein-coupled receptors, the GCGR expressed at the plasma membrane is constitutively ubiquitinated and upon agonist-activation, internalized GCGRs are deubiquitinated at early endosomes and recycled via Rab4-containing vesicles. Herein we report a novel link between the ubiquitination status and signal transduction mechanism of the GCGR. In the deubiquitinated state, coupling of the GCGR to Gs is diminished, while binding to βarrestin is enhanced with signaling biased to a βarrestin1-dependent p38 mitogen activated protein kinase (MAPK) pathway. This ubiquitin-dependent signaling bias arises through the modification of lysine333 (K333) on the cytoplasmic face of transmembrane helix V. Compared with the GCGR-WT, the mutant GCGR-K333R has impaired ubiquitination, diminished G protein coupling, and PKA signaling but unimpaired potentiation of glucose-stimulated-insulin secretion in response to agonist-stimulation, which involves p38 MAPK signaling. Both WT and GCGR-K333R promote the formation of glucagon-induced βarrestin1-dependent p38 signaling scaffold that requires canonical upstream MAPK-Kinase3, but is independent of Gs, Gi, and βarrestin2. Thus, ubiquitination/deubiquitination at K333 in the GCGR defines the activation of distinct transducers with the potential to influence various facets of glucagon signaling in health and disease.
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Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».