A Molecular Link between Inward Rectification and Calcium Permeability of Neuronal Nicotinic Acetylcholine α3β4 and α4β2 Receptors
Notice bibliographique
Résumé
Many nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) expressed by central neurons are located at presynaptic nerve terminals. These receptors have high calcium permeability and exhibit strong inward rectification, two important physiological features that enable them to facilitate transmitter release. Previously, we showed that intracellular polyamines act as gating molecules to block neuronal nAChRs in a voltage-dependent manner, leading to inward rectification. Our goal is to identify the structural determinants that underlie the block by intracellular polyamines and govern calcium permeability of neuronal nAChRs. We hypothesize that two ring-like collections of negatively charged amino acids (cytoplasmic and intermediate rings) near the intracellular mouth of the pore mediate the interaction with intracellular polyamines and also influence calcium permeability. Using site-directed mutagenesis and electrophysiology on α4β2and α3β4receptors expressed inXenopusoocytes, we observed that removing the five negative charges of the cytoplasmic ring had little effect on either inward rectification or calcium permeability. However, partial removal of negative charges of the intermediate ring diminished the high-affinity, voltage-dependent interaction between intracellular polyamines and the receptor, abolishing inward rectification. In addition, these nonrectifying mutant receptors showed a drastic reduction in calcium permeability. Our results indicate that the negatively charged glutamic acid residues at the intermediate ring form both a high-affinity binding site for intracellular polyamines and a selectivity filter for inflowing calcium ions; that is, a common site links inward rectification and calcium permeability of neuronal nAChRs. Physiologically, this molecular mechanism provides insight into how presynaptic nAChRs act to influence transmitter release.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».