Biallelic Mutations in <i>P4HTM</i> Cause Syndromic Obesity
Notice bibliographique
Résumé
We previously demonstrated that 50% of children with obesity from consanguineous families from Pakistan carry pathogenic variants in known monogenic obesity genes. Here, we have discovered a novel monogenetic recessive form of severe childhood obesity using an in-house computational staged approach. The analysis included whole-exome sequencing data of 366 children with severe obesity, 1,000 individuals of the Pakistan Risk of Myocardial Infarction Study (PROMIS) study, and 200,000 participants of the UK Biobank to prioritize genes harboring rare homozygous variants with putative effect on human obesity. We identified five rare or novel homozygous missense mutations predicted deleterious in five consanguineous families in P4HTM encoding prolyl 4-hydroxylase transmembrane (P4H-TM). We further found two additional homozygous missense mutations in children with severe obesity of Indian and Moroccan origin. Molecular dynamics simulation suggested that these mutations destabilized the active conformation of the substrate binding domain. Most carriers also presented with hypotonia, cognitive impairment, and/or developmental delay. Three of the five probands died of pneumonia during the first 2 years of the follow-up. P4HTM deficiency is a novel form of syndromic obesity, affecting 1.5% of our children with obesity associated with high mortality. P4H-TM is a hypoxia-inducible factor that is necessary for survival and adaptation under oxygen deprivation, but the role of this pathway in energy homeostasis and obesity pathophysiology remains to be elucidated.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».