Creating the Pick’s disease International Consortium: Association study of <i>MAPT</i> H2 haplotype with risk of Pick’s disease
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Pick’s disease (PiD) is a rare and predominantly sporadic form of frontotemporal dementia that is classified as a primary tauopathy. PiD is pathologically defined by argyrophilic inclusion Pick bodies and ballooned neurons in the frontal and temporal brain lobes. PiD is characterised by the presence of Pick bodies which are formed from aggregated, hyperphosphorylated, 3-repeat tau proteins, encoded by the MAPT gene. The MAPT H2 haplotype has consistently been associated with a decreased disease risk of the 4-repeat tauopathies of progressive supranuclear palsy and corticobasal degeneration, however its role in susceptibility to PiD is unclear. The primary aim of this study was to evaluate the association between MAPT H2 and risk of PiD. Methods We established the Pick’s disease International Consortium (PIC) and collected 338 (60.7% male) pathologically confirmed PiD brains from 39 sites worldwide. 1,312 neurologically healthy clinical controls were recruited from Mayo Clinic Jacksonville, FL (N=881) or Rochester, MN (N=431). For the primary analysis, subjects were directly genotyped for MAPT H1-H2 haplotype-defining variant rs8070723. In secondary analysis, we genotyped and constructed the six-variant MAPT H1 subhaplotypes (rs1467967, rs242557, rs3785883, rs2471738, rs8070723, and rs7521). Findings Our primary analysis found that the MAPT H2 haplotype was associated with increased risk of PiD (OR: 1.35, 95% CI: 1.12-1.64 P=0.002). In secondary analysis involving H1 subhaplotypes, a protective association with PiD was observed for the H1f haplotype (0.0% vs. 1.2%, P=0.049), with a similar trend noted for H1b (OR: 0.76, 95% CI: 0.58-1.00, P=0.051). The 4-repeat tauopathy risk haplotype MAPT H1c was not associated with PiD susceptibility (OR: 0.93, 95% CI: 0.70-1.25, P=0.65). Interpretation The PIC represents the first opportunity to perform relatively large-scale studies to enhance our understanding of the pathobiology of PiD. This study demonstrates that in contrast to its protective role in 4R tauopathies, the MAPT H2 haplotype is associated with an increased risk of PiD. This finding is critical in directing isoform-related therapeutics for tauopathies. Funding See funding section
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».