Exploiting conformational dynamics to modulate the function of designed proteins
Notice bibliographique
Résumé
With the recent success in calculating protein structures from amino acid sequences using artificial intelligence-based algorithms, an important next step is to decipher how dynamics is encoded by the primary protein sequence so as to better predict function. Such dynamics information is critical for protein design, where strategies could then focus not only on sequences that fold into particular structures that perform a given task, but would also include low-lying excited protein states that could influence the function of the designed protein. Herein, we illustrate the importance of dynamics in modulating the function of C34, a designed α/β protein that captures β-strands of target ligands and is a member of a family of proteins designed to sequester β-strands and β hairpins of aggregation-prone molecules that lead to a variety of pathologies. Using a strategy to “see” regions of apo C34 that are invisible to NMR spectroscopy as a result of pervasive conformational exchange, as well as a mutagenesis approach whereby C34 molecules are stabilized into a single conformer, we determine the structures of the predominant conformations that are sampled by C34 and show that these attenuate the affinity for cognate peptide. Subsequently, the observed motion is exploited to develop an allosterically regulated peptide binder whose binding affinity can be controlled through the addition of a second molecule. Our study emphasizes the unique role that NMR can play in directing the design process and in the construction of new molecules with more complex functionality.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».