SARS-CoV-2 infection dysregulates the expression of clinically relevant drug metabolizing enzymes in Vero E6 cells and membrane transporters in human lung tissues
Notice bibliographique
Résumé
SARS-CoV-2-mediated interactions with drug metabolizing enzymes and membrane transporters (DMETs) in different tissues, especially lung, the main affected organ may limit the clinical efficacy and safety profile of promising COVID-19 drugs. Herein, we investigated whether SARS-CoV-2 infection could dysregulate the expression of 25 clinically relevant DMETs in Vero E6 cells and postmortem lung tissues from COVID-19 patients. Also, we assessed the role of 2 inflammatory and 4 regulatory proteins in modulating the dysregulation of DMETs in human lung tissues. We showed for the first time that SARS-CoV-2 infection dysregulates CYP3A4 and UGT1A1 at the mRNA level, as well as P-gp and MRP1 at the protein level, in Vero E6 cells and postmortem human lung tissues, respectively. We observed that at the cellular level, DMETs could potentially be dysregulated by SARS-CoV-2-associated inflammatory response and lung injury. We uncovered the pulmonary cellular localization of CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, and CYP2D6, as well as ENT1 and ENT2 in human lung tissues, and observed that the presence of inflammatory cells is the major driving force for the discrepancy in the localization of DMETs between COVID-19 and control human lung tissues. Because alveolar epithelial cells and lymphocytes are both sites of SARS-CoV-2 infection and localization of DMETs, we recommend further investigation of the pulmonary pharmacokinetic profile of current COVID-19 drug dosing regimen to improve clinical outcomes.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».