Breakdown of the Apical Spectrin Network Leads to Endothelial Dysfunction and Vascular Stiffening in Pulmonary Arterial Hypertension
Notice bibliographique
Résumé
Recently, a critical role for a spectrin cytoskeletal network in sensing of shear and regulation of vascular stiffness has been described in systemic endothelial cells. The loss of spectrin resulted in the disappearance of apical caveolae, dysregulated eNOS activation, and a lack of calcium response to shear. Since spectrin can be broken down in vivo by calpain, which is activated in pulmonary arterial hypertension, I hypothesized that spectrin breakdown may represent a key mechanism underlying endothelial dysfunction.I report an increased prevalence of spectrin digesting proteases and spectrin breakdown products in the lungs of monocrotaline treated rats, along with decreased levels of caveolin-1 and a reduction in apical caveolae, a trend that was reversed by administration of calpeptin, a calpain inhibitor. Calpeptin was also shown to be protective against severe pulmonary hypertension in MCT rats. Furthermore, I determined that the knockdown of spectrin in endothelial cells results in internalization of caveolin-1 and impaired endothelial responses to shear. My studies detail a critical role for the spectrin cytoskeleton in the development of endothelial dysfunction and highlight the therapeutic potential of preventing its breakdown via calpain inhibition.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».