Presidential Symposium and Presentation of Top Abstracts
Notice bibliographique
Résumé
Mucopolysaccharidosis IIIC (MPSIIIC) is one of four Sanfilippo diseases sharing clinical signs and symptoms of severe cognitive and later motor decline and shortened life span. Unlike most other lysosomal diseases the missing enzyme, heparan sulfate acetyl CoA: α-glucosaminide N-acetyltransferase (HGSNAT), is bound to the lysosomal membrane and thus cannot cross the blood-brain barrier or diffuse between cells. We have previously demonstrated behavioural, biochemical and pathological correction of this disease in the mouse model of MPSIIIC using an Adeno-Associated Vector (AAV) delivering recombinant human HGSNAT from two intraparenchymal injections into the brain using an AAV-2 derived AAV truetype (AAV-TT) serotype with improved distribution over AAV9. Current AdenoAssociated Vector (AAV) gene therapy delivery routes are sub-optimal for effective neuronal delivery in the entire human brain, which is essential in diseases characterised by global neurological pathology such as Mucopolysaccharidosis (MPS) IIIC. We describe AAV delivery using Brainlab targeted catheters or Hamilton syringes for convection enhanced delivery (CED) in sheep, designed to reduce proximal vector expression and improve spread in intraparenchymal injections. Using AAV-GFP, we found that Brainlab cranial navigation is optimal for gene therapy, although Hamilton syringes gave improved distribution over catheters, despite higher doses and titres of vector used in catheter delivery. Intraparenchymal CED gives better distribution compared to intracerebroventricular delivery for the same vector dose. We demonstrate that we can effectively deliver functional HGSNAT enzyme in 24-37% of a 140g gyrencephalic sheep brain using AAV9-HGSNAT in only 3 injections in one hemisphere. AAV serotype may also be important, as AAVTT-GFP displayed moderately better transduction compared to AAV9-GFP but both serotypes almost exclusively transduced neurons via this route. In addition, the presence of pre-existing IgG antibodies in serum does not seem to affect AAV transduction in the brain. Despite variabilities in vector purification, volume and titre, we found the primary attribute for efficient brain delivery is catheter design. These data help to inform a future potential clinical trial for MPSIIIC.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,005 | 0,004 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,004 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,003 |
| Bibliométrie | 0,003 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,004 | 0,001 |
| Communication savante | 0,008 | 0,002 |
| Science ouverte | 0,002 | 0,003 |
| Intégrité de la recherche | 0,013 | 0,009 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,085 | 0,045 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».