Pinpointing The Structural Dynamics of Plasminogen Activator Inhibitor -1 upon binding to Heparin using Hydrogen/Deuterium Exchange Mass Spectrometry
Notice bibliographique
Résumé
The native conformation of plasminogen activator inhibitor (PAI-1) is an active metastable structure that transforms spontaneously to an inactive latent form within 1-2 hrs under physiological conditions. PAI-1 is a key player to regulate the activation of fibrinolysis, with broad influence effects on inflammation, hemostasis, tissue remodeling, and wound healing 1 . The binding of endogenous cofactor vitronectin to PAI-1 causes delaying in the transition to the latent state and significantly boosts the protein's thermal stability 2 . This binding helps to extend PAI-1 half-life and delay its latency transition thus controlling the stability of the active form. Previous studies have suggested that low molecular weight heparin alters the levels of circulating PAI-1 and enhances endogenous fibrinolysis 3 . However, the intrinsic dynamics of this binding are not completely understood. We have used hydrogen/deuterium exchange mass spectrometry to elucidate the structural dynamics of PAI-1 and heparin binding. Heparin binding to PAI-1 induces significant attenuation of deuterium uptake in PAI-1. The strongest protection against isotopic exchange is observed in the lower half of PAI-1. Peptides covering the heparin binding interface are shielded from the solvent and show a slow exchange rate. In addition, we observed a moderate effect on the peptides remote from the heparin binding site. These peptides are topographically connected in a circle-like shape around the vertical axis of the protein structure. Our findings reveal that heparin may contribute to the localization of PAI-1 at specific sites, hence involved in the regulation of plasminogen activation and its functional stability.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».