The human Stat1 gain-of-function T385M mutation causes expansion of activated T-follicular helper/T-helper 1-like CD4 T cells and sex-biased autoimmunity in specific pathogen-free mice
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: Humans with gain-of-function (GOF) mutations in STAT1 (Signal Transducer and Activator of Transcription 1), a potent immune regulator, experience frequent infections. About one-third, especially those with DNA-binding domain (DBD) mutations such as T385M, also develop autoimmunity, sometimes accompanied by increases in T-helper 1 (Th1) and T-follicular helper (Tfh) CD4 effector T cells, resembling those that differentiate following infection-induced STAT1 signaling. However, environmental and molecular mechanisms contributing to autoimmunity in STAT1 GOF patients are not defined. Methods: We generated Stat1T385M/+ mutant mice to model the immune impacts of STAT1 DBD GOF under specific-pathogen free (SPF) conditions. Results: Stat1T385M/+ lymphocytes had more total Stat1 at baseline and also higher amounts of IFNg-induced pStat1. Young mutants exhibited expansion of Tfh-like cells, while older mutants developed autoimmunity accompanied by increased Tfh-like cells, B cell activation and germinal center (GC) formation. Mutant females exhibited these immune changes sooner and more robustly than males, identifying significant sex effects of Stat1T385M-induced immune dysregulation. Single cell RNA-Seq (scRNA-Seq) analysis revealed that Stat1T385M activated transcription of GC-associated programs in both B and T cells. However, it had the strongest transcriptional impact on T cells, promoting aberrant CD4 T cell activation and imparting both Tfh-like and Th1-like effector programs. Discussion: Collectively, these data demonstrate that in the absence of overt infection, Stat1T385M disrupted naïve CD4 T cell homeostasis and promoted expansion and differentiation of abnormal Tfh/Th1-like helper and GC-like B cells, eventually leading to sex-biased autoimmunity, suggesting a model for STAT1 GOF-induced immune dysregulation and autoimmune sequelae in humans.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».