Response‐Based Dosing for Ponatinib: Model‐Based Analyses of the Dose‐Ranging OPTIC Study
Notice bibliographique
Résumé
Optimizing Ponatinib Treatment in CP‐CML (OPTIC) was a randomized, phase II dose‐optimization trial of ponatinib in chronic phase‐chronic myeloid leukemia (CP‐CML) resistant to ≥ 2 tyrosine kinase inhibitors or with T315I mutation. Patients were randomized to starting doses of 45‐, 30‐, or 15‐mg ponatinib once daily. Patients receiving 45‐ or 30‐mg reduced to 15‐mg upon achievement of ≤ 1% BCR::ABL1IS (≥ molecular response with 2‐log reduction (MR2)). The exposure‐molecular response relationship was described using a four‐state, discrete‐time Markov model. Time‐to‐event models were used to characterize the relationship between exposure and arterial occlusive events (AOEs), grade ≥ 3 neutropenia, and thrombocytopenia. Increasing systemic exposures were associated with increasing probability of transitioning from no response to ≥ MR1, and from MR1 to ≥ MR1, with odds ratios of 1.63 (95% confidence interval (CI), 1.06–2.73) and 2.05 (95% CI, 1.53–2.89) for a 15‐mg dose increase, respectively. Ponatinib exposure was a significant predictor of AOEs (hazard ratio (HR) 2.05, 95% CI, 1.43–2.93, for a 15‐mg dose increase). In the exposure‐safety models for neutropenia and thrombocytopenia, exposure was a significant predictor of grade ≥ 3 thrombocytopenia (HR 1.31, 95% CI, 1.05–1.64, for a 15‐mg dose increase). Model‐based simulations predicted a clinically meaningful higher rate of ≥ MR2 response at 12 months for the 45‐mg starting dose (40.4%) vs. 30‐mg (34%) and 15‐mg (25.2%). The exposure–response analyses supported a ponatinib starting dose of 45 mg with reduction to 15 mg at response for patients with CP‐CML.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,014 | 0,017 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,004 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,002 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».