Genome-Wide Screening in Human Embryonic Stem Cells Highlights the Hippo Signaling Pathway as Granting Synthetic Viability in ATM Deficiency
Notice bibliographique
Résumé
ATM depletion is associated with the multisystemic neurodegenerative syndrome ataxia–telangiectasia (A–T). The exact linkage between neurodegeneration and ATM deficiency has not been established yet, and no treatment is currently available. In this study, we aimed to identify synthetic viable genes in ATM deficiency to highlight potential targets for the treatment of neurodegeneration in A–T. We inhibited ATM kinase activity using the background of a genome-wide haploid pluripotent CRISPR/Cas9 loss-of-function library and examined which mutations confer a growth advantage on ATM-deficient cells specifically. Pathway enrichment analysis of the results revealed the Hippo signaling pathway as a major negative regulator of cellular growth upon ATM inhibition. Indeed, genetic perturbation of the Hippo pathway genes SAV1 and NF2, as well as chemical inhibition of this pathway, specifically promoted the growth of ATM-knockout cells. This effect was demonstrated in both human embryonic stem cells and neural progenitor cells. Therefore, we suggest the Hippo pathway as a candidate target for the treatment of the devastating cerebellar atrophy associated with A–T. In addition to the Hippo pathway, our work points out additional genes, such as the apoptotic regulator BAG6, as synthetic viable with ATM-deficiency. These genes may help to develop drugs for the treatment of A–T patients as well as to define biomarkers for resistance to ATM inhibition-based chemotherapies and to gain new insights into the ATM genetic network.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».