The RNA Interference Effector Protein Argonaute 2 Functions as a Restriction Factor Against SARS-CoV-2
Notice bibliographique
Résumé
Argonaute 2 (Ago2) is a key component of the RNA interference (RNAi) pathway, a gene-regulatory system that is present in most eukaryotes. Ago2 uses microRNAs (miRNAs) and small interfering RNAs (siRNAs) for targeting to homologous mRNAs which are then degraded or translationally suppressed. In plants and invertebrates, the RNAi pathway has well-described roles in antiviral defense, but its function in limiting viral infections in mammalian cells is less well understood. Here, we examined the role of Ago2 in replication of the betacoronavirus SARS-CoV-2, the etiologic agent of COVID-19. Microscopic analyses of infected cells revealed that a pool of Ago2 closely associates with viral replication sites and gene ablation studies showed that loss of Ago2 resulted in over 1,000-fold increase in peak viral titers. Replication of the alphacoronavirus 229E was also significantly increased in cells lacking Ago2. The antiviral activity of Ago2 was dependent on both its ability to bind small RNAs and its endonuclease function. Interestingly, in cells lacking Dicer, an upstream component of the RNAi pathway, viral replication was the same as in parental cells. This suggests that the antiviral activity of Ago2 is independent of Dicer processed miRNAs. Deep sequencing of infected cells by other groups identified several SARS-CoV-2-derived small RNAs that bind to Ago2. A mutant virus lacking the most abundant ORF7A-derived viral miRNA was found to be significantly less sensitive to Ago2-mediated restriction. This combined with our findings that endonuclease and small RNA-binding functions of Ago2 are required for its antiviral function, suggests that Ago2-small viral RNA complexes target nascent viral RNA produced at replication sites for cleavage. Further studies are required to elucidate the processing mechanism of the viral small RNAs that are used by Ago2 to limit coronavirus replication.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».