FLT4 activation promotes chemoresistance in pediatric leukemia through stabilization of MDM2/MDMX and inactivation of p53
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Aberrant Receptor Tyrosine Kinase (RTK) signaling allows cancer cells to modulate survival, proliferation and death, leading to tumorigenesis and chemoresistance. In leukemia, the RTK FMS-Related Tyrosine Kinase 4 (FLT4) (also known as VEGFR-3, Vascular Endothelial Growth Factor- 3) is deregulated and correlates with cancer progression. However, the underlying consequences of its deregulation remain to be determined. Moreover, chemotherapy treatment requires that cancer cells retain a wild type p53 (wt) in order to respond to DNA damage by tumor suppressing activities, i.e. apoptosis. p53 activity is predominantly limited by its two major negative regulators, MDM2 and MDMX, which inactivate p53 by promoting its degradation and/or cytoplasmic localization. In this study, we have shown that activation of FLT4 by either overexpression or binding of its ligand, VEGF-C, leads to an increase in MDM2/MDMX stability, inactivation of p53 and resistance to DNA damaging therapies. Through immunoprecipitation and mass spectrometry analysis, we observed that FLT4 induced phosphorylation of MDMX at Ser-314, a consensus sequence of CDK4/6. Our data revealed that phosphorylation of MDMX on Ser-314 increases the stability of MDMX, which subsequently affects MDM2 and p53 degradation and could be reversed by the CDK4/6 inhibitor Palbociclib. More importantly, leukemic cells treated with Palbociclib were more susceptible to DNA damaging induction of apoptosis and had reduced cell proliferation. Altogether, our research proposes an innovative way to reactivate p53 in pediatric leukemia through the pharmacological inhibition of FLT4 signaling, which could serve as a potential treatment option for this disease.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».