Commentary Potential Enhancement by 3-Deazauridine of the Antiviral Activity of Molnupiravir in Patients with COVID-19
Notice bibliographique
Résumé
Background: Molnupiravir, N4-hydroxycytidine-5’-isopropyl ester, is an oral prodrug of N4-deoxycytidine (NHC), a nucleoside analog, which has in vitro activity against SARS-CoV-2. NHC is phosphorylated in cells to NHC triphosphate (NHC-TP), which is incorporated into viral RNA, leading to epigenetic catastrophe of the viral genome and inhibition of viral replication. The antiviral activity against SARS-CoV-2 is dependent on the number of molecules of NHC-TP incorporated into viral RNA. Clinical studies in patients with COVID-19 showed that treatment with molnupiravir for 5 days decreases the risk of hospitalization and death as compared with placebo. Objective: It should be possible to enhance the antiviral activity of NHC-TP against SARS-CoV-2 by the use of the biochemical modulator, 3-deazauridine (3DU). 3DU is an inhibitor of CTP synthetase. Inhibition of this enzyme results in a reduction in the intracellular pool size of CTP. Since NHC-TP competes with CTP for incorporation into viral RNA in the reaction catalyzed by the SARS-CoV-2 viral RNA-dependent RNA polymerase, the reduction in the level of CTP should result in a significant enhancement of the incorporation of NHC-TP into viral RNA and an enhancement of its antiviral activity. Methods: Analysis of the publications of 3DU and cytosine nucleoside analogues support the hypothesis that 3DU enhances the pharmacological action of the analogues. Results: 3-DU increased the incorporation of 5-azacytidine into RNA and 5-aza-deoxycytidine into DNA of leukemic cells with an enhancement of their antineoplastic action. 3-DU potentiated the antiviral activity against HIV-1 activity by the cytosine nucleoside analogues: 2’-deoxy-3’-thiacytidine (3TC; lamivudine) and 2’,3’-dideoxycytidine (ddC). This anti-HIV-1 activity of 3DU was associated with a reduction in the intracellular pool size of dCTP and increased incorporation of triphosphates of 3TC and ddC into DNA by the HIV-1 reverse transcriptase. The reduction of CTP levels in cells by 3-DU also leads to a reduction in dCTP since CTP is its precursor. Conclusion: The preclinical studies on 3-DU indicate that it can enhance the pharmacological activity of both ribo- and deoxyribonucleoside analogues against neoplastic cells and viral infected cells. These observations suggest that 3-DU also has the potential to enhance the antiviral activity of molnupiravir and arrest the progression of the disease in patients with COVID-19.
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Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».