Genetic inhibition of angiopoietin-like protein-3, lipoprotein-lipid levels and cardiometabolic diseases
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background RNA-based, antibody-based and gene editing-based therapies are currently under investigation to determine if the inhibition of angiopoietin-like protein-3 (ANGPTL3) could reduce lipoprotein-lipid levels and atherosclerotic cardiovascular diseases (ASCVD) risk. We used Mendelian randomization (MR) to determine whether genetic variations influencing ANGPTL3 liver gene expression, blood levels and protein structure could causally influence triglyceride and apolipoprotein B (apoB) levels as well as coronary artery disease (CAD), ischemic stroke (IS) and other cardiometabolic diseases. Methods We performed RNA-sequencing of 246 explanted liver samples to identify single-nucleotide polymorphisms (SNPs) associated with liver expression of ANGPTL3 . We used genome-wide summary statistics of plasma protein levels of ANGPTL3 from the deCODE study (n=35,359). We also identified 647 carriers of ANGPTL3 protein-truncating variants (PTVs) associated with lower plasma triglyceride levels in the UK Biobank. We performed two-sample MR using SNPs that influence ANGPTPL3 liver expression or ANGPTPL3 plasma protein levels as exposure and cardiometabolic diseases as outcomes (CAD, IS, heart failure, non-alcoholic fatty liver disease, acute pancreatitis and type 2 diabetes). The impact of rare PTVs influencing plasma triglyceride levels on apoB levels and CAD was also investigated in the UK Biobank. Results In two-sample MR studies, common genetic variants influencing ANGPTL3 hepatic or blood expression levels of ANGPTL3 had a very strong effect on plasma triglyceride levels, a more modest effect on LDL cholesterol, a weaker effect on apoB levels and no effect on CAD or other cardiometabolic diseases. In the UK Biobank, carriers of rare ANGPTL3 PTVs providing lifelong reductions in median plasma triglyceride levels (-0.37 [interquartile range=0.41] mmol/L) had slightly lower apoB levels (-0.06±0.32] g/L) and similar CAD event rate compared to noncarriers (10.2% versus 10.9% in carriers versus noncarriers, p=0.60). Conclusions PTVs influencing ANGPTL3 protein structure as well as common genetic variants influencing ANGPTL3 hepatic expression and/or blood protein levels exhibit a strong effect on circulating plasma triglyceride levels, a weak effect on circulating apoB levels and no effect on ASCVD. Near-complete inhibition of ANGPTL3 function in patients with very elevated apoB levels will likely be required to reduce ASCVD risk.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».