Exactis-03: A phase I trial of the combination of olaparib and navitoclax in women with high grade serous ovarian cancer and triple negative breast cancer.
Notice bibliographique
Résumé
TPS5623 Background: Identifying new therapeutic options for patients (pts) with high grade serous ovarian cancer (HGSC) and triple negative breast cancer (TNBC) is a priority. For pts with pathogenic variants in BRCA, the PARP inhibitor (PARPi) olaparib is used to treat TNBC and as maintenance for HGSC. PARPi can induce a senescence-like phenotype in cancer cells with cell survival dependent on anti-apoptotic proteins. The intrinsic apoptotic pathway is regulated by the Bcl-2 family composed of anti-apoptotic proteins (including Bcl-2, Bcl-xL), pro-apoptotic effectors and the pro-apoptotic BH3-only proteins. Increased expression of Bcl-xL occurs in 88% of HGSC. Olaparib and navitoclax, a Bcl-2/Bcl-xL inhibitor, are synergistic in pre clinical models of HGSC and TNBC. Exactis- 03 investigates targeting, olaparib-induced sensecence as a treatment strategy for pts with HGSC and TNBC. Methods: Exactis-03 is a multi-centre phase I trial determining if olaparib can be safely combined with navitoclax in pts with TNBC who have somatic or germline mutations in BRCA1/2 or PALB2 and pts with recurrent HGSC who have progressed ≥ 6 months since their last platinum based chemotherapy. Additional eligibility criteria include : ≥3 prior lines of treatment for TNBC (no limit for HGSC); for pts with HGSC prior PARPi is allowed provided there was no progression on or ≤6 months since discontinuation of the PARPi; ECOG PS ≤2; ability to absorb study medication and pts must be willing and able to undergo study related procedures. The primary endpoint is identification of the recommended phase II dose (RP2D) of olaparib combined with navitoclax. Olaparib 200mg bid is administered alone for the first 2 weeks. Tumor biopsies will be performed at baseline and on day 7-12 (prior to navitoclax) to evaluate senescence and apoptosis biomarkers and to create 3D organoids and ex vivo microdissected tumor (MDT) models for functional assessment of drug response. Navitoclax is dose escalated with a fixed dose of olaparib in 28-day cycles with 3 pts initially treated at each dose level. If no dose limiting toxicity (DLT) is observed, the dose level will be escalated until ≥ 1/3 or ≥ 2/6 patients experience DLT. The RP2D will be defined as the dose level below the one where ≥ 1/3 or ≥ 2/6 patients experience DLT. The 2-week lead-in with olaparib alone and one full cycle of the combination (navitoclax/olaparib) must be completed before dose escalation is permitted. Blood samples are collected for pharmacokinetics and serial evaluation of plasma biomarkers. There is an optional tumor biopsy on progression. Exploratory objectives include determining levels of pro- and anti- apoptotic proteins in biopsy samples and evaluation of cell fate decision biomarkers in biopsy tissue and blood (senescence secretome). Patient-derived organoids and ex vivo MDT will be used to explore drug response and sequencing (NCT05358639). Clinical trial information: NCT05358639 .
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».