Association of common inherited <i>NOD2</i> mutations with exceptional response to immune checkpoint inhibitors.
Notice bibliographique
Résumé
2514 Background: Melanomas and lung cancers usually display a large burden of somatically mutated proteins, yet only a subset of individuals can be induced to mount a therapeutic immune response against tumours. Inherited mutations in immune regulatory genes may be one factor predisposing to a heightened immune response with addition of an immune stimulus. Methods: Germline whole genome sequencing (WGS) was performed in a patient with exceptional response (ExR) to targeted radiotherapy for metastatic melanoma (complete abscopal response). A target variant gene was identified, and interrogated within a prospectively recruited cohort of patients with ExR or non-response to anti-PD1 for non-small cell lung cancer (NSCLC). Results were experimentally tested in mice and validated in an independent mixed cancer clinical cohort. Results: Compound heterozygous variants in NOD2 were found within the patient with abscopal response (expected genotype frequency 1.3 in 10,000), whose cancer regression occurred concurrently with a flare of pre-existing Crohn’s colitis (a NOD2-associated condition). Patients treated with anti-PD1 for NSCLC were prospectively recruited (n=144). Individuals with ExR to PD1 were selected, defined by progression-free survival (PFS) ≥2 years and ≥1 CTCAE grade 2 or higher immune-related adverse event (n=40). Median follow-up was 41 months (median PFS not reached). Patients with best response of progressive disease were selected for comparison (n=18, median PFS 2.76m, 95% CI, 2.1-3.81). WGS from blood was analysed for all human NOD2 variants known to impair NOD2 signalling. Of ExR patients, 25% carried 1 or more functional NOD2 variants, totalling 11 of 80 alleles (13.8%); more than twice the expected allele frequency (6.58%, p=0.0199). Within non-responders, 1 patient carried a variant NOD2 allele (1 of 36 alleles, 2.78%). The association between NOD2 loss-of-function and heightened immune response to anti-PD1 was experimentally tested in Nod2-null C57BL/6J ( Nod2fs) mice. Nod2fs mice transplanted with a syngeneic cell line and treated with anti-PD1 showed greater tumour response compared with Nod2wild-type littermates (60-day OS 41.67% vs 0%, p<0.01). Flow cytometry of tumours showed greater proportion of (CD44hi CD62Llow) CD8+ and CD4+ effector memory differentiated cells within Nod2fs versus Nod2wild-type animals (p<0.05). Results were validated within an independent clinical cohort (n=105). Overall response rate to PD1 in patients with mutant vs wild-type NOD2 was 50% versus 15% (p=0.03). Conclusions: These results provide four complementary lines of evidence that common inherited defects in the immune regulatory gene NOD2 promote exceptional immune response following acute triggers to control cancer. NOD2 may be a biomarker for treatment stratification or a therapeutic target to enhance anti-PD1 response.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».