Deciphering primary and acquired immunotherapy resistance with whole genome and transcriptome analysis (WGTA).
Notice bibliographique
Résumé
2602 Background: Most cancer patients (pts) do not respond to antiPD1/PDL1 immune checkpoint inhibitors (ICI) or experience only a temporary benefit. Comprehensive molecular profiling with WGTA could broaden our understanding of the mechanisms contributing to primary (Pr) and acquired resistance (Ar) to ICI and identify novel predictive biomarkers. Methods: The Princess Margaret investigator-initiated Immune Resistance Interrogation Study (NCT04243720) aims to comprehensively characterize ICI-resistant cancers (Genta et. al. ASCO 2021). Fresh tumor biopsies and blood samples were obtained from solid tumor pts at the time of PD on ICI-based treatment. DNA/RNA was extracted from tumor tissue and paired buffy coat and sequenced using an Illumina NovaSeq6000 system (2x150 paired reads for WG and 2X100 paired reads for WT). Copy number alterations (CNA), structural variants (SVs), mutation signatures and genes expression were assessed. Wald test in univariable and multivariable logistic regression model was used for comparison. Results: As of January 2023, 73 pts (45 Pr/28 Ar) were enrolled. WGTA was completed in 22 pts (14 Pr/8 Ar). Key pt characteristics included: median age 60.5 years (range 26-79); male 68%/female 32%; melanoma 50%, squamous cell cancer of the head and neck 36%, and other tumor types 14%. Forty-one percent of the pts were treated with PD-1/PD-L1 inhibitor monotherapy and 59% with PD-1/PD-L1 inhibitor combinations. There were no significant differences in median tumor mutation burden (TMB, coding; 2.8, range 0.6-30.5 for Pr vs 4.4, range 1.6-12.8 for Ar), median percent genome altered by CNA (43% Pr vs 65% Ar) or median number of SVs (144, range 9-775, for Pr vs 76, range 25-924, for Ar pts). After performing RNA sequencing we observed a significantly higher expression of the epithelial mesenchymal transition (EMT) hallmark gene-set from msigDB and of 3 previously reported ICI-resistance gene expression signatures in Pr vs Ar ( p≤0.05) in univariable analysis. The signatures included genes involved in the regulation of EMT, cellular de-differentiation and a cancer associated fibroblast (CAF) signature (IPRES signature, Hugo et al. Cell 2016; melanocytic plasticity signature [MPS], Pérez-Guijarro et al. Nat Med 2020; LRRC15 CAF signature, Dominguez et al. Cancer Discov. 2020). After adjusting for cancer type, the MPS signature was significantly associated with Pr vs Ar resistance in multivariable analysis ( p = 0.048). Conclusions: No significant differences between Ar and Pr were observed in genomic features including TMB, CNAs and number of SVs. Cancers primary resistant to ICI were characterized by a higher expression of EMT, cell de-differentiation and CAF related genes, detected with transcriptome analysis. Our findings might indicate these features as possible driver of early ICI progression. Analysis of additional samples is ongoing.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».