Initial results from a first-in-human, phase I study of immunomodulatory aryl hydrocarbon receptor (AhR) inhibitor BAY2416964 in patients with advanced solid tumors.
Notice bibliographique
Résumé
2502 Background: AhR activation is involved in tumor growth, immunomodulation, and resistance to immune checkpoint inhibitors. BAY2416964 is a novel, potent, oral AhR inhibitor (AhRi) that antagonizes AhR ligand-induced immunosuppressive effects, resulting in enhanced proinflammatory activity of antigen-presenting cells and T cells and reduced activity of immunosuppressive myeloid cells. Methods: A first-in-human, Phase I clinical trial of AhRi BAY2416964 (NCT04069026) is evaluating its safety, pharmacokinetics, pharmacodynamics, recommended Phase II dose, and anti-tumor activity per RECIST v1.1 and iRECIST. BAY2416964 was administered orally in patients with advanced solid tumors in a dose-escalation cohort using a modified toxicity probability interval (mTPI) design. The initial expansion cohorts enrolled patients with non-small-cell lung cancer (NSCLC) and head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). Results: As of November 4, 2022, 72 patients had been treated with BAY2416964: 39 patients in dose escalation and 33 patients in the initial dose expansion treated with 500 mg twice daily (25 NSCLC, 8 HNSCC). The most common tumor types enrolled in dose escalation were colorectal cancer ( n= 12), breast cancer ( n= 6), and pancreatic cancer ( n= 4). Median age was 61 years (range 35-80). 51/72 (70.8%) patients had received ≥3 lines of therapy (including 16 [22.2%] who had received ≥6 lines) and 47/72 (65.3%) had received immune checkpoint inhibitors. Drug-related treatment-emergent adverse events (TEAEs) of all grades reported in ≥10% of patients were nausea (13.9%; 1.4% grade 3) and fatigue (11.1%; 1.4% grade 3). Most drug-related TEAEs were grade 1 or 2; 9 (12.5%) patients experienced drug-related grade 3 TEAEs and no patients experienced drug-related grade ≥4 TEAEs. No dose-limiting toxicities were observed. Two patients in dose expansion discontinued treatment due to drug-related TEAEs. Plasma exposure to BAY2416964 increased according to dose and food intake. Analysis of biomarkers demonstrated evidence of target engagement and an increase in immune activation at the doses tested. Of 67 patients evaluable for response by RECIST, 22 (32.8%) had stable disease per RECIST v1.1, including 1 with thymoma in dose escalation achieving an iRECIST partial response. Conclusions: BAY2416964 was well tolerated across all dose levels and regimens tested. Initial evaluation of biomarkers shows BAY2416964 inhibits AhR and modulates immune functions. Encouraging preliminary anti-tumor activity was observed in heavily pretreated patients. The disease-specific dose-expansion part of this study is ongoing. The observed manageable safety profile also supports combination therapies. Clinical trial information: NCT04069026 .
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,003 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».