Tandem duplicator phenotype: A novel targetable subgroup in pancreatic cancer?
Notice bibliographique
Résumé
4161 Background: Validated biomarkers are urgently needed to provide a more precise approach in pancreatic cancer (PDAC). Homologous recombination deficiency (HRD) is a heterogenous cohort in PDAC and predicts platinum and PARP inhibitor sensitivity. The BRCA-1 genotype associates with distinct tandem duplications (TDs), however non-BRCA 1 TD phenotypes (TDP) have been observed across tumour types and may be associated with perturbations in CDK12, FBXW17, and CCNE1. Here, we characterize the prevalence and outcomes of TDP in a large series of prospectively sequenced PDAC. Methods: Whole-genome sequencing was performed in 191 early stage resected and 275 advanced PDAC cases in the PanCuRx initiative and the COMPASS trial at the Ontario Institute for Cancer Research and Princess Margaret Cancer Centre. Tumors underwent laser capture enrichment prior to sequencing. TD scores were calculated as previously described by Menghi et al, and HRDetect scores assigned. Samples were classified as classical or basal-like by Moffitt. Outcomes of patients with TDP tumors were evaluated. Tumors that are nonHRD and nonTDP are referred to as typicals. Results: Of 466 cases, 46 were identified as TDP (9.9%; 17 resected, 29 advanced). Subgroups of TDP by etiology included BRCA1 (n=8; 6 germline, 2 somatic), somatic CCNE1 (n=1), and unknown (n=37; no identified alterations in TDP-related genes). Pathogenic germline variants were not found in unique genes other than BRCA1. HRD TDP was associated with a significantly smaller TD size compared to nonHRD TDP (median 12 kb vs. 125 kb, p<0.0001) and median TD load of 114. NonHRD TDP genomes exhibited elevated TD load (median 70 vs. 13, p<0.0001) and HRDetect scores (p<0.0001) compared with typicals. NonHRD TDP was not prognostic in resected PDAC disease (p=0.6361) compared with typicals. We observed a trend towards improved response to 1st-line platinum therapy in nonHRD TDP vs. typicals (p=0.066) for patients with advanced disease. When stratified for only ‘classical’ RNA subtype cases as per Moffitt classification (HRD TDP:2 basal-like, 8 classical, 1 unknown; nonHRD TDP: 9 basal-like, 25 classical, 1 unknown), platinum therapy was correlated with better response in non-HRD TDP vs. typicals (n= 10, 70% ORR, p=0.0108) highlighting the chemoresistance of the basal-like subgroup. Superior survival was not observed in this small cohort. Conclusions: In PDAC, the etiology of nonHRD TDP is unclear but may represent a potential marker for platinum and DNA damage response agents. Further investigation is warranted with a larger sample size.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».