Exploratory biomarker analysis of the phase 3 KEYNOTE-604 study of pembrolizumab plus etoposide for extensive-stage SCLC.
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Notice bibliographique
Résumé
8503 Background: In the phase 3 KEYNOTE-604 study of extensive-stage small-cell lung cancer (ES-SCLC; NCT03066778), first-line pembrolizumab (pembro) plus etoposide and platinum (EP) significantly improved PFS vs placebo (pbo) plus EP (HR, 0.75; P = 0.0023), with favorable OS (significance threshold not met; HR, 0.80; P = 0.0164). PFS/OS were similar regardless of PD-L1 CPS. In this exploratory analysis, tumor mutational burden (TMB), 18-gene T cell–inflamed gene expression profile (Tcell inf GEP) and SCLC transcriptional subtypes were assessed as correlates of survival. Methods: Patients (pts) eligible for this analysis of KEYNOTE-604 had previously untreated ES-SCLC with evaluable pretreatment tumor samples. TMB was assessed by whole-exome sequencing (WES) of tumor and matched normal DNA. RNA-seq was used to determine Tcell inf GEP and SCLC transcriptional subtypes (ASCL1, POU2F3, NEUROD1, YAP1, or inflamed). Associations of TMB, Tcell inf GEP, and SCLC subtype with OS were analyzed using an adjusted Cox proportional hazards model. 1-sided (pembro + EP) and 2-sided (pbo + EP) P values were calculated for TMB and Tcell inf GEP (prespecified α = 0.05); 2-sided P values were calculated for SCLC subtype (multiplicity-adjusted, α = 0.10). Clinical utility was assessed using prespecified cutoffs of ≥175 mut/exome for TMB and the first tertile for Tcell inf GEP. Clinical data cutoff date was Dec 2, 2019. Results: Of 453 pts randomized in KEYNOTE-604 (ITT), 318 had WES data (pembro + EP, n = 167; pbo + EP, n = 151), and 316 had RNA-seq data (pembro + EP, n = 159; pbo + EP, n = 157). High TMB was positively associated with OS in the pbo + EP group ( P = 0.005) but not the pembro + EP group ( P = 0.450). There was a positive association between higher Tcell inf GEP and OS in the pembro + EP ( P = 0.003) and pbo + EP ( P < 0.005) groups. SCLC subtypes were not associated with OS in either group (pembro + EP, P = 0.960; pbo + EP, P = 0.999). Clinical benefit of pembro + EP over pbo + EP was demonstrated for TMB <175 mut/exome, but not for TMB ≥175 mut/exome. Pembro + EP benefit over pbo + EP was consistent across Tcell inf GEP subgroups. Conclusions: In this exploratory analysis of biomarker subgroups of KEYNOTE-604, TMB and SCLC subtypes were not associated with OS in the pembro + EP group in pts with ES-SCLC. While Tcell inf GEP was positively associated with OS in both treatment groups, no additional OS benefit was observed with pembro + EP. Further research is warranted to better identify predictive biomarkers to immunotherapy. Clinical trial information: NCT03066778 . [Table: see text]
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,006 | 0,015 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,003 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle