GR.1 Different functional consequences result in different phenotypes in CLCN4-related developmental and epileptic encephalopathy
Notice bibliographique
Résumé
Background: Variants in CLCN4 are implicated in neurodevelopmental disorder, X-linked intellectual disability, and epileptic encephalopathy. CLCN4 encodes ClC-4, which is hypothesized to play a role in ion homeostasis and intracellular trafficking. ClC-4 relies on its formation of heterodimers with ClC-3, which possesses signals for target organelles. Methods: Case-Series. Then, we performed heterologous expression, patch-clamp electrophysiology, confocal microscopy, and protein biochemistry experiments to characterize our patients’ ClC-4 variants. Results: All three male patients had developmental and epileptic encephalopathy. Patients #1 and #2 had normal-appearing brains on MRI and no dysmorphic features. Patient #3 had: microcephaly, microsomia, complete agenesis of the corpus-callosum; and, cerebellar and brainstem hypoplasia. Patient #1 had recurrent status epilepticus separated by months of seizure freedom, while Patient #2 and #3 had brief, daily seizures. The p.Gly342Arg variant impaired the heterodimerization capability of ClC-4. The p.Ile549Leu and p.Asp89Asn variants exhibited early transport-activation, with p.Asp89Asn favouring higher transport-activity of ClC-4. Conclusions: We extend the phenotypic spectrum of CLCN4 variants and demonstrate the pathological functional-consequences of three previously unclassified variants. The p.Gly342Arg variant lead to a loss-of-function phenotype; however, the p.Ile549Leu and p.Asp89Asn variants likely caused gain-of-function phenotypes. Targeted animal or induced pluripotent stem-cell models are needed to further understand epileptogenic mechanisms of CLCN4 variants.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».