Camonsertib in DNA damage response-deficient advanced solid tumors: phase 1 trial results
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Predictive biomarkers of response are essential to effectively guide targeted cancer treatment. Ataxia telangiectasia and Rad3-related kinase inhibitors (ATRi) have been shown to be synthetic lethal with loss of function (LOF) of ataxia telangiectasia-mutated (ATM) kinase, and preclinical studies have identified ATRi-sensitizing alterations in other DNA damage response (DDR) genes. Here we report the results from module 1 of an ongoing phase 1 trial of the ATRi camonsertib (RP-3500) in 120 patients with advanced solid tumors harboring LOF alterations in DDR genes, predicted by chemogenomic CRISPR screens to sensitize tumors to ATRi. Primary objectives were to determine safety and propose a recommended phase 2 dose (RP2D). Secondary objectives were to assess preliminary anti-tumor activity, to characterize camonsertib pharmacokinetics and relationship with pharmacodynamic biomarkers and to evaluate methods for detecting ATRi-sensitizing biomarkers. Camonsertib was well tolerated; anemia was the most common drug-related toxicity (32% grade 3). Preliminary RP2D was 160 mg weekly on days 1–3. Overall clinical response, clinical benefit and molecular response rates across tumor and molecular subtypes in patients who received biologically effective doses of camonsertib (>100 mg d −1 ) were 13% (13/99), 43% (43/99) and 43% (27/63), respectively. Clinical benefit was highest in ovarian cancer, in tumors with biallelic LOF alterations and in patients with molecular responses. ClinicalTrials.gov registration: NCT04497116 .
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».