An allosteric pan-TEAD inhibitor blocks oncogenic YAP/TAZ signaling and overcomes KRAS G12C inhibitor resistance
Pourquoi ce travail est dans la base
Une base qui oublie comment elle a trouvé un travail ne peut pas être vérifiée. Voici les voies qui ont admis celui-ci.
Notice bibliographique
Résumé
The Hippo pathway is a key growth control pathway that is conserved across species. The downstream effectors of the Hippo pathway, YAP (Yes-associated protein) and TAZ (transcriptional coactivator with PDZ-binding motif), are frequently activated in cancers to drive proliferation and survival. Based on the premise that sustained interactions between YAP/TAZ and TEADs (transcriptional enhanced associate domain) are central to their transcriptional activities, we discovered a potent small-molecule inhibitor (SMI), GNE-7883, that allosterically blocks the interactions between YAP/TAZ and all human TEAD paralogs through binding to the TEAD lipid pocket. GNE-7883 effectively reduces chromatin accessibility specifically at TEAD motifs, suppresses cell proliferation in a variety of cell line models and achieves strong antitumor efficacy in vivo. Furthermore, we uncovered that GNE-7883 effectively overcomes both intrinsic and acquired resistance to KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog) G12C inhibitors in diverse preclinical models through the inhibition of YAP/TAZ activation. Taken together, this work demonstrates the activities of TEAD SMIs in YAP/TAZ-dependent cancers and highlights their potential broad applications in precision oncology and therapy resistance.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle