Abstract 1413: Chromosome arm aneuploidies as genetic vulnerabilities of triple-negative breast cancer
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Triple-negative breast cancer (TNBC) is an aggressive subtype of breast cancer. It has no approved targeted therapies due to the lack of the expression of key biomarkers, namely Estrogen and Progesterone receptors, and HER2 amplification. As a result, TNBC has the worst prognosis compared to other breast cancer subtypes. We previously showed that chromosome 4p (chr4p) loss is recurrent, correlates with poor prognosis, is an early event in tumor evolution, and confers a proliferative advantage. Here, we propose to leverage chr4p loss as a genetic vulnerability of TNBC by identifying its genetic interactions (GIs) with genes whose inactivation leads to synthetic lethality i.e. loss of viability of chr4p copy loss cells, but not of the chr4p copy neutral cells, or suppression i.e., positive GIs. We first classified breast cancer cell lines with TNBC enriched molecular subtype called basal-like, as chr4p copy loss (9) and chr4p copy neutral (7), using copy number data from CCLE. Associated with chr4p copy loss, the differential expression analysis carried out using CCLE data revealed transcriptomic changes that distinctly cluster the chr4p copy loss and chr4p copy neutral cell lines. We then used the publicly available CRISPR-based genome-wide gene inactivation data from the DepMap project and quantified chr4p loss-associated GIs using multiple scoring methods such as drugZ and MAGeCK. In total, we identified ~200 negative and ~70 positive statistically significant GIs involving genes annotated to biological processes such as translation, metabolism, and others. We have prioritized a subset of them for subsequent experimental validation using CRISPR-Cas9-based gene editing in TNBC cancer cell line models. Alongside, using the publicly available drug sensitivity data obtained from the PRISM project, we identified compounds that impair cell growth in a chr4p loss-specific manner, the strongest of which targeted redox balance. Collectively, the set of GIs, the compound sensitivities, and the computational methods we have generated are unique resources for developing precision oncology therapeutic strategies for TNBC, as well as for other cancers harboring chr4p loss. Citation Format: Rohan Dandage, Michael Schwartz, Lynn Karam, Alain Pacis, Traver Hart, Guillaume Bourque, Morag Park, Elena Kuzmin. Chromosome arm aneuploidies as genetic vulnerabilities of triple-negative breast cancer [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2023; Part 1 (Regular and Invited Abstracts); 2023 Apr 14-19; Orlando, FL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2023;83(7_Suppl):Abstract nr 1413.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».