Abstract 2657: Preclinical model to evaluate the safety and efficacy of PODO83: A monoclonal antibody against podocalyxin that targets tumor growth and metastasis
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Podocalyxin (PODXL) is a highly glycosylated transmembrane sialomucin normally found on the apical free surface of mesothelial, vascular endothelial, luminal mammary epithelial cells, kidney podocytes and pluripotent and hematopoietic stem cells. We were the first to show that PODXL is upregulated on human cancers and an independent predictor of poor prognosis in breast and high-grade serous ovarian carcinoma (HGSOC). We also demonstrated that PODXL expression is crucial for primary tumor growth, local invasion, and experimental metastasis to distant organs. Subsequently, these results were extended to a wide range of other tumor types. We next developed a large series of high-affinity monoclonal antibodies (mAb) to human PODXL and evaluated these for therapeutic activity against the PODXL+ metastatic breast cancer cell line, MDA-MB-231, in xenografted NOD-SCID IL2Rγ-/- (NSG) mice. One of these, PODO83, potently attenuated primary tumor growth and formation of distal metastases. The PODO83 reactive epitope maps to the juxtamembrane stalk domain (non-glycosylated region) of the PODXL core protein. As a promising therapeutic it is imperative to perform toxicity studies and determine if PODO83 adversely affects the function of PODXL on normal tissues. Accordingly, we generated a transgenic mouse strain (C57Bl/6 congenic) replacing 4 of the 8 mouse PODXL-encoding exons with the orthologous human exons (including those encoding the PODO83 epitope). These mice were healthy and we confirmed by immunohistochemistry that they exhibit appropriate PODO83 immunoreactivity in all expected tissues (podocytes, endothelia, etc). Strikingly, administration of PODO83 in vivo at high doses (4 treatments of 5 mg/kg over 14 days) resulted in no overt signs of toxicity. To now fully assess the safety and efficacy profile of the PODO83 mAb in this preclinical humanized mouse model we have developed mouse metastatic tumor cell line expressing human PODXL and will evaluate the ability of PODO83 to inhibit tumor growth and metastasis while sparing normal tissues in vivo. The results from this study will help us advance PODO83 mAb as a safe and effective approach to treating the wide variety of cancer subtypes that express PODXL. Citation Format: Julyanne Brassard, Michael R. Hughes, Pamela Dean, Diana Canals Hernaez, Janella Schwab, Yasmine Lau, Calvin D. Roskelley, Kelly M. McNagny. Preclinical model to evaluate the safety and efficacy of PODO83: A monoclonal antibody against podocalyxin that targets tumor growth and metastasis [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2023; Part 1 (Regular and Invited Abstracts); 2023 Apr 14-19; Orlando, FL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2023;83(7_Suppl):Abstract nr 2657.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».