Abstract 53: Zebrafish <i>tp53</i> mutants recapitulate Li-Fraumeni syndrome phenotypes and provide a preclinical platform for evaluating tumor preventive compounds
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background: Li-Fraumeni syndrome (LFS) is a hereditary cancer predisposition disorder associated with a highly penetrant and diverse tumor spectrum characterized by germline mutations in the TP53 tumor suppressor gene. Individuals with LFS experience early tumor onset, often during childhood, with a cumulative lifetime cancer risk of 68% in males and 93% in females. Being prone to multiple cancer diagnoses, individuals with LFS endure frequent long-term multi-modal cancer screening protocols, which have improved survival through early detection but are non-specific and can be very burdensome. Preclinical animal models recapitulating the genomic landscape observed in LFS offer the potential to define cancer-driving mechanisms in LFS to personalize tumor surveillance, while also providing a preclinical platform for testing molecularly targeted therapies. Zebrafish are a powerful cancer research tool due to their high degree of genetic conservation; histological/molecular similarities in tumor development with their human counterparts; optical clarity facilitating high-resolution imaging and non-invasive tumor screening. Experimental Design: We have generated two tp53 zebrafish point mutants, R217H and R242H, (representing commonly mutated human LFS and sporadic residues, R248 and R273H) and obtained tp53 null mutants (Langenau lab). The point mutants recapitulate LFS phenotypes, including partial-to-no expression of p53 target genes; resistance to p53-mediated apoptosis; dominant negative activity; and tp53 loss-of-heterozygosity in tumor tissue. These mutants develop tumors beginning at 6-9 months post-fertilization that histologically resemble human sarcomas. R242H mutants exhibit earlier tumor onset and higher life-time incidence than both R217H and null mutants, suggesting that this mutation is more aggressive. Additionally, R217H and R242H mutants each present with a distinctive anatomic tumor distribution and skewed sex ratios, indicating different tumor-driving mechanisms. Whole larvae RNA sequencing and DNA methylation analyses are in progress to reveal mutation-specific mechanisms and pathways, which may reveal novel molecular targets for therapeutic intervention. tp53 R217H and R242H mutants are currently being subjected to treatment with pCAPs (p53 conformation activating peptides) that restore p53 tumor-suppressive hallmarks and/or re-establish native p53 folding to potentially prevent tumor initiation. Significance: In sum, these zebrafish LFS models hold tremendous potential to unravel the pathogenesis of tumor formation in this cancer predisposition syndrome and facilitate a precision-medicine approach to cancer surveillance and prevention to increase survival and enhance quality of life for this vulnerable population. Citation Format: Kim Kobar, Erin Burnley, Lissandra Tuzi, Craig Midgen, Adam Shlien, David Malkin, Sergey V. Prykhozhij, Jason N. Berman. Zebrafish tp53 mutants recapitulate Li-Fraumeni syndrome phenotypes and provide a preclinical platform for evaluating tumor preventive compounds [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2023; Part 1 (Regular and Invited Abstracts); 2023 Apr 14-19; Orlando, FL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2023;83(7_Suppl):Abstract nr 53.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,007 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».