Itaconate enhances oncolytic virotherapy by multitarget inhibition of antiviral and inflammatory pathways
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Altered metabolism and defective innate immune responses are hallmarks of tumor cells, creating a niche that can be exploited by viruses with oncolytic properties. However, heterogeneity in responses to oncolytic virotherapy is a barrier to clinical effectiveness. Resistance to oncolytic virotherapy exists and occurs via inhibition of viral spread within the tumor that may result in treatment failures. Here we show that the Krebs cycle-derived metabolite itaconate and its chemical derivatives or natural isomers enhance oncolytic virotherapy with VSVΔ51M in various models including resistant cancer cell lines, murine tumor biopsies, three-dimensional (3D) patient-derived colon tumoroids and organotypic brain tumor slices. The strongest sensitizing effect to VSVΔ51M infection within the itaconate family is elucidated by 4-octyl itaconate (4-OI), a known activator of nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (NRF2). Importantly, the sensitization to VSVΔ51M with 4-OI is not observed in non-cancer primary human cells, healthy mouse-derived tissues, and normal human colon organoids. Additionally, 4-OI improves the virus spread within a resistant mouse colon tumor model in vivo. Mechanistically, we found that the effect of 4-OI is not mediated by NRF2 or KEAP1. Instead, we show that 4-OI targets multiple pathways including the RIG-MAVS, the IKKβ-NF-κB and the JAK1-STAT1 pathways through the modification of cysteine residues in MAVS, IKKβ and JAK1, respectively. Here, we propose that the combination of a metabolite-derived drug with an oncolytic virus agent can greatly improve anticancer therapeutic outcomes by direct interference with the type I IFN and NF-κB-mediated antiviral responses.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».