Abstract 1035: Early ctDNA reduction is associated with better overall survival in the Ph 3 trial of tebentafusp in previously untreated metastatic uveal melanoma
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background: Tebentafusp (tebe), a bispecific ImmTAC (gp100 × CD3) showed significant overall survival (OS) benefit (HR 0.51) versus investigator’s choice in a Phase (Ph) 3 trial in first line (1L) HLA-A*02:01 pts with metastatic uveal melanoma (mUM) [Nathan NEJM 2021]. In a Ph2 trial of tebe in previously treated mUM, OS was improved regardless of RECIST best response and the degree of early reduction in ctDNA was a better predictor of OS [Carvajal Nat Med 2022]. Here we sought to replicate these results in the Ph3 trial of tebe in 1L mUM pts. Methods: 1L HLA-A*02:01 pts with mUM received 68mcg tebe weekly iv after intra-patient dose escalation (NCT03070392). RECISTv1.1 assessed by investigators. Sera (N=202) collected at baseline (BL) and week 9 on tebe were analyzed for ctDNA using targeted mPCR-NGS assay for mutations in 15 genes including GNAQ, GNA11, SF3B1, CYSLTR2, PLCB4 and EIF1AX. OS was analyzed in subsets with >0-3 log reductions in mean tumor molecules (MTM) per ml of serum on treatment. Data cutoff 4-Apr-2022. Results: 123/202 (61%) evaluable pts had detectable ctDNA mutations in one or more UM genes at baseline. MTM at BL was correlated with tumor burden as assessed by sum of longest diameters (Spearman’s ρ=0.62, P=1.6e-14). By week 9, ctDNA reduction was observed in 108 (88%) pts, including 61/73 with RECIST response of progressive disease (PD), 34/36 with stable disease (SD) and 13/14 with partial response (PR). Deeper reductions in ctDNA were associated with progressively longer OS (Table 1). Best overall responses in pts with ctDNA clearance on tebe were PD in 20 (44%), SD in 16 (36%) and PR in 9 (20%). Conclusions: In this Ph3 trial, ctDNA reduction by week 9 on tebentafusp was strongly associated with improved OS, even in pts with best RECIST response of PD or SD, confirming the Ph2 data. Early ctDNA reduction, which occurs at a much higher frequency than RECIST response, may be a better surrogate of tebentafusp efficacy in mUM. Table 1. *HRs estimated from Kaplan-Meier analysis for subsets above v below ctDNA reduction threshold ctDNA subset N (%) OS hazard ratio (95% CI)* 1-year OS % ctDNA absent at baseline 79/202 (39%) NA 90% ctDNA detected at baseline 123/202 (61%) NA 62% No decrease by week 9 15/123 (12%) NA 43% Any (>0 log) decrease by week 9 108/123 (88%) 0.51 (0.28-0.96) 64% ≥0.1 log 105/123 (85%) 0.48 (0.27-0.84) 65% ≥0.5 log 88/123 (72%) 0.47 (0.3-0.74) 70% ≥1 log 65/123 (53%) 0.33 (0.21-0.51) 80% ≥2 log 50/123 (41%) 0.32 (0.2-0.51) 82% ≥3 log (clearance) 45/123 (37%) 0.28 (0.17-0.46) 86% Citation Format: Ryan Sullivan, Laura Collins, Manuel Rodrigues, Paul Nathan, Jessica C. Hassel, Reinhard Dummer, John Kirkwood, Piotr Rutkowski, Jean-Francois Baurain, Marcus O. Butler, Max Schlaak, Sebastian Ochsenreither, Shaad E. Abdullah, Chris Holland, Koustubh Ranade, Alexander N. Shoushtari. Early ctDNA reduction is associated with better overall survival in the Ph 3 trial of tebentafusp in previously untreated metastatic uveal melanoma [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2023; Part 1 (Regular and Invited Abstracts); 2023 Apr 14-19; Orlando, FL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2023;83(7_Suppl):Abstract nr 1035.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».