Abstract 1538: Revisiting the dogma of antibody drug conjugates (ADCs): Emerging data challenge the benefit of linker stability and the primacy of payload delivery
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Antibody drug conjugates (ADCs) are an effective class of cancer therapeutics which have become more prominent after eight FDA approvals in the past three years. ADCs are envisioned to enable the selective delivery of a potent drug to cells that express the antibody target while sparing normal tissues, and thus to improve the therapeutic window by both increasing the maximum tolerated dose (MTD) and decreasing the minimum efficacious dose (MED) of the conjugated drug. Mounting clinical evidence does not support this simplified paradigm [1]. Herein we focus on three prominent issues in ADC development: 1. Alternative mechanisms over and above direct tumor targeting are likely to contribute to ADC therapeutic benefits in the clinic [2]. The responses to certain ADCs in patients with different levels of target antigen expression reveal some target-independent antitumor effects, suggesting the possibility that circulating payload may contribute to efficacy. 2. The preclinical optimization of ADCs is based on efficacy and tolerability in non-human animal studies. Fundamental differences in biology and translatability between species potentially overemphasize the importance of linker stability. 3. Clinical data, although limited, does not support the idea that increased ADC stability drives substantial therapeutic benefit. None of the 13 approved ADCs are completely ‘stable’ in circulation, and more stable drug-linkers have been associated with alternative toxicity profiles and no significant improvement in MTD. Novel meta-analyses and case studies assembled and integrated from >40 approved or clinically active ADCs and >70 discontinued ADCs will be presented in support of these three perspectives. The ADCs included in the analysis differ in terms of payload class, linker type, conjugation chemistry, drug-to-antibody ratio, and antibody target. Gaining a better understanding of the mechanism(s) of action of effective ADCs and the interrelationship between ADC structural components and their pharmacokinetics and pharmacodynamics is critical to inform the next generation of ADCs. References: [1] Colombo, R.; Rich, J. R., The therapeutic window of antibody drug conjugates: A dogma in need of revision. Cancer Cell 2022, 40, 1255-1263. [2] Tarcsa, E.; Guffroy, M. R.; Falahatpisheh, H.; Phipps, C.; Kalvass, J. C., Antibody-drug conjugates as targeted therapies: Are we there yet? A critical review of the current clinical landscape. Drug Discovery Today: Technologies 2020, 37, 13-22. Citation Format: Raffaele Colombo, Stuart D. Barnscher, Jamie R. Rich. Revisiting the dogma of antibody drug conjugates (ADCs): Emerging data challenge the benefit of linker stability and the primacy of payload delivery [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2023; Part 1 (Regular and Invited Abstracts); 2023 Apr 14-19; Orlando, FL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2023;83(7_Suppl):Abstract nr 1538.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,021 | 0,035 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,003 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,002 |
| Communication savante | 0,003 | 0,003 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,010 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».