Pharmacological or genetic inhibition of <i>Scn9a</i> protects beta-cells while reducing insulin secretion in type 1 diabetes
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Pancreatic β cells are essential for glucose homeostasis and are progressively lost during the development of type 1 diabetes. We previously demonstrated that the use-dependent Na + channel inhibitor, carbamazepine, protects mouse β cells in vitro and in vivo . Here, we confirmed the protective effects of carbamazepine and other Na + channel inhibitors in human β cells and investigated the specific role of the Na + channel α subunit gene Scn9a (Nav1.7) in β cell function and survival. We generated β cell-specific knockout mice on the non-obese diabetic (NOD) background both Ins1 Cre knock-in and AAV8- Ins1 -Cre approaches resulting in significant reduction of β cell Na + currents. Ca 2+ responses and insulin secretion were significantly reduced, but only under the highest glucose conditions. Notably, carbamazepine treatment did not further alter insulin secretion or β cell survival in Scn9a -knockout islets, indicating that β cell Scn9a primarily mediates this drug’s measured effects. Consistent with this, β cell-specific deletion of Scn9a using AAV8- Ins1 -Cre significantly reduced diabetes incidence in NOD mice. scRNAseq showed that this protection was associated with reduced Ins2 and increased Cdk8 in β cells. Collectively, our data show that Scn9a plays important roles in β cell excitability and survival during type 1 diabetes, thereby supporting this ion channel as a potential therapeutic target for β cell preservation. Article Highlights Hyperactivity has been proposed as a driver of β cell dysfunction and death in type 1 diabetes, but the specific role of Na + currents has not been addressed. Targeted Scn9a deletion in β cells using Ins1 Cre knock-in mice reduced Na + channel currents, reduced insulin release at high glucose concentrations, and protected β cells from apoptosis. Targeted deletion of Scn9a in β cells at 6 weeks of age using AAV8- Ins1 Cre reduced diabetes incidence in NOD mice. These findings support the Scn9a Na + channel as a novel therapeutic target in type 1 diabetes.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».