Atomic model for core modifying region of human fatty acid synthase in complex with Denifanstat
Notice bibliographique
Résumé
Fatty acid synthase (FASN) catalyzes the de novo synthesis of palmitate, a 16-carbon chain fatty acid that is the primary precursor of lipid metabolism and an important intracellular signaling molecule. FASN is an attractive drug target in diabetes, cancer, fatty liver diseases, and viral infections. Here, we develop an engineered full-length human FASN (hFASN) that enables isolation of the condensing and modifying regions of the protein post-translation. The engineered protein enables electron cryo-microscopy (cryoEM) structure determination of the core modifying region of hFASN to 2.7 Å resolution. Examination of the dehydratase dimer within this region reveals that unlike its close homolog, porcine FASN, the catalytic cavity is close-ended and is accessible only through one opening in the vicinity of the active site. The core modifying region exhibits two major global conformational variabilities that describe long-range bending and twisting motions of the complex in solution. Finally, we solved the structure of this region bound to an anti-cancer drug, Denifanstat (i.e., TVB-2640), demonstrating the utility of our approach as a platform for structure guided design of future hFASN small molecule inhibitors.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,002 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,002 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,014 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».