Pain hypersensitivity is dependent on autophagy protein Beclin 1 in males but not females
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Chronic pain is a pervasive health, social, and economic problem affecting 1 in 5 individuals around the world. Increasingly, it is understood that alterations in fundamental cell biological processes are critical for chronic pain. A prominent cellular process is autophagy but whether it plays a role in pain is unknown. To investigate whether autophagy is involved in pain processing and is targetable for pain relief, we focused on Beclin 1, a component of the class III phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) complex necessary for initiating autophagy. Here, we found that inflammatory pain hypersensitivity in male mice lacking one allele of Becn1 is significantly greater than that in wild type mice. By contrast, in female mice, loss of Becn1 did not affect inflammation-induced pain hypersensitivity. Further, intrathecal delivery of an activator of Beclin 1, tat-beclin 1, reversed mechanical hypersensitivity induced by peripheral inflammation or peripheral nerve injury in males. Tat-beclin 1 also prevented mechanical hypersensitivity induced by exogenous brain-derived neurotrophic factor (BDNF), a core mediator of inflammatory and neuropathic pain in the spinal dorsal horn in males. Pain signaling pathways converge on enhancement of N -methyl-D-aspartate receptors (NMDARs) in spinal dorsal horn neurons. We found that loss of Beclin 1 increases expression of the pain-critical NMDAR subunit, GluN2B, in the dorsal horn and upregulates synaptic NMDAR-mediated currents in dorsal horn neurons from males but not females. From our converging lines of evidence, we conclude that inhibition of Beclin 1 in the dorsal horn is critical in mediating inflammatory and neuropathic pain signaling pathways in males. Our findings provide the basis for sex-specific therapeutic approaches targeting pain with a new class of analgesics - activators of Beclin 1.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».