Patterns matter: differential effects of stress‐inducing and novelty‐associated locus coeruleus firing on pretangle tau pathophysiology in a rat model
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background The brainstem locus coeruleus (LC), the main source of brain norepinephrine (NE), is critically involved in several functions including wakefulness, vigilance, attention, learning and memory. LC functioning is firing pattern‐dependent. Phasic pattern promotes novelty and learning, while high tonic activity associates with stress and anxiety. LC has been identified as a key structure in Alzheimer’s disease (AD) development. Braak and colleagues propose that soluble abnormally phosphorylated tau (pretangle tau) originates in the LC early in life. The spreading of pretangle tau to other neuromodulatory areas and transentorhinal cortex constitutes Braak’s pretangle AD stages. Pretangle stages appear to be universal in human, however, only a portion of us develop AD. The selective vulnerability of individuals for AD is not understood. We hypothesized that differential LC activity patterns, influence the pretangle tau pathophysiology and the development of AD. Method In this study, an AAV carrying pseudo‐phosphorylated human tau (AAV9‐DIO‐EGFP‐htauE14) was infused into the LC of 2‐3 month‐old TH‐CRE rats, mimicking the onset of tauopathy during puberty in humans. Another AAV containing ChR2 opsin (AAVdj‐DIO‐ChR2‐mCherry) was co‐infused with htauE14. Chronic light stimulation of the LC of either a 10 Hz phasic pattern or a 25 Hz tonic pattern was carried out for 6 weeks. The performance of ChR2 rats in a battery of behavioral assays was compared with control groups without ChR2 (AAVdj‐DIO‐mCherry), 10 months following the AAV infusion. This was followed by immunohistochemistry and Western blotting comparing different biomarkers. Result Phasic LC activation improved spatial and olfactory discrimination of the htauE14 rats, while chronic tonic activation increased stress level of the rats and led to anhedonia. Phasic pattern rescued axonal degeneration observed in the control htauE14 rats, showing higher density of LC fibers in the piriform cortex and hippocampal dentate gyrus. Tonic LC activation did not rescue LC fiber degeneration, instead, worsened LC neuronal health indexed by elevated level of active caspase 3. The learning performance was positively correlated with the LC fiber density. Conclusion These results argue that variations in environmental experiences associated with differing LC activity patterns may account for individual susceptibility to development of AD in humans.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».