Promising AAV.U7snRNAs vectors targeting DMPK improve DM1 hallmarks in patient-derived cell lines
Notice bibliographique
Résumé
Myotonic dystrophy type 1 (DM1) is the most common form of muscular dystrophy in adults and affects mainly the skeletal muscle, heart, and brain. DM1 is caused by a CTG repeat expansion in the 3′UTR region of the DMPK gene that sequesters muscleblind-like proteins, blocking their splicing activity and forming nuclear RNA foci. Consequently, many genes have their splicing reversed to a fetal pattern. There is no treatment for DM1, but several approaches have been explored, including antisense oligonucleotides (ASOs) aiming to knock down DMPK expression or bind to the CTGs expansion. ASOs were shown to reduce RNA foci and restore the splicing pattern. However, ASOs have several limitations and although being safe treated DM1 patients did not demonstrate improvement in a human clinical trial. AAV-based gene therapies have the potential to overcome such limitations, providing longer and more stable expression of antisense sequences. In the present study, we designed different antisense sequences targeting exons 5 or 8 of DMPK and the CTG repeat tract aiming to knock down DMPK expression or promote steric hindrance, respectively. The antisense sequences were inserted in U7snRNAs, which were then vectorized in AAV8 particles. Patient-derived myoblasts treated with AAV8. U7snRNAs showed a significant reduction in the number of RNA foci and re-localization of muscle-blind protein. RNA-seq analysis revealed a global splicing correction in different patient-cell lines, without alteration in DMPK expression.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».