135-OR: Mapping Cis-Regulatory Programs Affecting Diabetes Risk in Pancreatic Islet Cell Types Using Single-Cell Multimodal Profiling
Notice bibliographique
Résumé
Genetic variants influencing type 1 diabetes (T1D) risk identified by genome-wide association studies (GWAS) are primarily non-coding and affect cis-regulatory element (cRE) activity in specific cell types. A more detailed understanding of cell type-specific cis-regulatory programs in the pancreas is therefore crucial for deciphering the functional impact of T1D risk. Recently developed assays that generate multimodal single nucleus RNA-seq (snRNA-seq) and ATAC-seq (snATAC-seq) profiles from the same cell enable high-resolution mapping of cis-regulatory programs in specific cell types. We generated deeply sequenced data from 28 nondiabetic pancreatic islet samples from the Alberta Diabetes Institute IsletCore using 10x multiome assays. After extensive quality control and filtering, we clustered multimodal profiles from 174,819 cells and identified ten major cell types. For several cell types we identified evidence of heterogeneous sub-populations; for example, in beta cells there were six sub-populations corresponding to cellular states associated with insulin secretion, stress response, and others. We identified 263,223 cREs across all cell types and developed a novel method to predict target genes of cREs based on the correlation of multimodal profiles across single cells. In beta cells, there were 122,352 cRE-target gene links involving 16,907 unique genes. We mapped chromatin accessibility quantitative trait loci (caQTLs) for cREs in each cell type and identified a total of 14,535 caQTLs at FDR<.10. Finally, we annotated T1D risk variants from high-resolution fine-mapping of 136 T1D signals with cRE-target gene links and caQTLs. At 27 T1D signals including at the INS, MAPT, and DLK1 loci, variants affecting chromatin accessibility were linked to putative target genes in beta cells suggesting mechanisms of action at these loci. Experimental follow up of variant activity at these loci using genome editing in beta cell lines is ongoing. Disclosure H. Mummey: None. W. Elison: None. K. Korgaonkar: None. Y.S. Lee: None. J.M. Newsome Ashmus: None. P. Benaglio: Employee; Shoreline Biosciences. M.T. Miller: None. J.E. Manning Fox: None. A.L. Gloyn: Other Relationship; Genentech, Inc., Roche Pharmaceuticals. P. MacDonald: None. S. Preissl: None. K.J. Gaulton: Stock/Shareholder; Neurocrine Biosciences, Inc. Consultant; Genentech, Inc. Stock/Shareholder; Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Funding National Institutes of Health (HG012059, DK105554, DK122607, DK114650)
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».