406-P: Spatial Metabolomics of Human Kidney Tissues Reveal Impaired Tricarboxylic Acid (TCA) Cycle Turnover in Type 1 Diabetes (T1D)
Notice bibliographique
Résumé
In abstract 2023-A-3497-Diabetes, we show impaired TCA cycle turnover using 11C acetate PET and lower proximal tubular transcripts of TCA cycle enzymes by single-cell RNA sequencing of kidney biopsies in young adults with T1D vs. healthy controls (HC). Spatial metabolomics analyses of the kidney tissue were conducted to further explore perturbations in kidney oxidative metabolism in T1D. Matrix-assisted laser desorption/ionization-mass spectrometry imaging-based spatial metabolomics was used to analyze metabolites in situ (spatial resolution: 20 μm) in kidney tissues from 8 participants with T1D and preserved kidney function and 5 HC. Univariate analysis (t-test or Wilcoxon Mann Whitney test) demonstrated that 36 of 456 METASPACE annotated metabolites were altered (P<0.05) in T1D vs. HC. Partial least squares-discriminant analysis (PLS-DA) and heatmaps showed clearly separated clusters of metabolites. To identify the most significant discriminators for T1D, a variable importance in projection (VIP) plot from PLS-DA model was applied. Of the top 15 metabolites, two TCA cycle intermediates, succinic acid (m/z 117.0193, -H; P = 0.016) and malic acid (m/z 133.0142, -H; P = 0.026), were reduced in kidney tissues of participants with T1D. Pathway analysis revealed that the TCA cycle, mitochondrial electron transport chain, glutamate metabolism, malate-aspartate shuttle, and purine pathway were the dominant metabolic pathways perturbed in T1D kidney tissue. Spatial metabolomics comparing T1D kidney biopsies vs. HC reveal alterations of TCA cycle intermediates indicating mitochondrial dysfunction in the subclinical stages of diabetic kidney disease. The spatial metabolomics data are consistent with the data from transcriptomics and stable isotope tracing analysis in a subset of same participants. Further analysis with pathologic features will identify potential pathways linked to disease development. Disclosure G.Zhang: None. C.Birznieks: None. I.De boer: Advisory Panel; AstraZeneca, Boehringer Ingelheim and Eli Lilly Alliance, Boehringer Ingelheim International GmbH, Otsuka America Pharmaceutical, Inc., Bayer Inc., Consultant; George Clinical, Gilead Sciences, Inc., Medscape, Research Support; Dexcom, Inc. J.A.Schaub: None. K.J.Nadeau: None. V.Nair: None. F.Alakwaa: None. P.J.Mccown: None. A.Naik: Advisory Panel; CareDx. L.Pyle: None. D.Blondin: None. L.Liu: None. G.Richard: None. M.Kretzler: Research Support; Lilly, Boehringer Ingelheim Inc., Traveere Pharmaceuticals, Novo Nordisk, certa, Chinook Therapeutics Inc., Janssen Research & Development, LLC, AstraZeneca, Moderna, Inc., Gilead Sciences, Inc., Regeneron, Ionis Pharmaceuticals, Angioin, Renalytix. P.Bjornstad: Advisory Panel; AstraZeneca, Novo Nordisk, Lilly, Horizon Therapeutics plc, Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd., LG Chem, Consultant; Bayer Inc., Bristol-Myers Squibb Company. K.Sharma: Advisory Panel; Reata Pharmaceuticals, Inc., Otsuka America Pharmaceutical, Inc. I.M.Tamayo: None. N.Garcia ponce de leon: None. T.B.Vigers: None. K.L.Tommerdahl: None. R.G.Nelson: None. P.E.Ladd: None. T.Alexandrov: None. Funding National Institutes of Health (UH3DK114920); JDRF (2-SRA-2019-845-S-B); Diabetes Research Center (P30DK116073)
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; les deux têtes enseignantes s’accordent sur ce qui est montré ici.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».