Mitochondrial dysfunction and mitophagy defects in <i>LRRK2-R1441C</i> Parkinson’s disease models
Notice bibliographique
Résumé
Mutations in the Leucine-Rich Repeat Kinase 2 (LRRK2) gene have been identified as one of the most common genetic causes of Parkinson's disease (PD). The LRRK2 PD-associated mutations LRRK2G2019S and LRRK2R1441C, located in the kinase domain and in the ROC-COR domain, respectively, have been demonstrated to impair mitochondrial function. Here, we sought to further our understanding of mitochondrial health and mitophagy by integrating data from LRRK2R1441C rat primary cortical and human induced pluripotent stem cell-derived dopamine (iPSC-DA) neuronal cultures as models of PD. We found that LRRK2R1441C neurons exhibit decreased mitochondrial membrane potential, impaired mitochondrial function and decreased basal mitophagy levels. Mitochondrial morphology was altered in LRRK2R1441C iPSC-DA but not in cortical neuronal cultures or aged striatal tissue, indicating a cell-type-specific phenotype. Additionally, LRRK2R1441C but not LRRK2G2019S neurons demonstrated decreased levels of the mitophagy marker pS65Ub in response to mitochondrial damage, which could disrupt degradation of damaged mitochondria. This impaired mitophagy activation and mitochondrial function were not corrected by the LRRK2 inhibitor MLi-2 in LRRK2R1441C iPSC-DA neuronal cultures. Furthermore, we demonstrate LRRK2 interaction with MIRO1, a protein necessary to stabilize and to anchor mitochondria for transport, occurs at mitochondria, in a genotype-independent manner. Despite this, we found that degradation of MIRO1 was impaired in LRRK2R1441C cultures upon induced mitochondrial damage, suggesting a divergent mechanism from the LRRK2G2019S mutation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».