High Throughput Read-Across for Screening a Large Inventory of Related Structures by Balancing Artificial Intelligence/Machine Learning and Human Knowledge
Notice bibliographique
Résumé
Read-across is an in silico method applied in chemical risk assessment for data-poor chemicals. The read-across outcomes for repeated-dose toxicity end points include the no-observed-adverse-effect level (NOAEL) and estimated uncertainty for a particular category of effects. We have previously developed a new paradigm for estimating NOAELs based on chemoinformatics analysis and experimental study qualities from selected analogues, not relying on quantitative structure-activity relationships (QSARs) or rule-based SAR systems, which are not well-suited to end points for which the underpinning data are weakly grounded in specific chemical-biological interactions. The central hypothesis of this approach is that similar compounds have similar toxicity profiles and, hence, similar NOAEL values. Analogue quality (AQ) quantifies the suitability of an analogue candidate for reading across to the target by considering similarity from structure, physicochemical, ADME (absorption, distribution, metabolism, excretion), and biological perspectives. Biological similarity is based on experimental data; assay vectors derived from aggregations of ToxCast/Tox21 data are used to derive machine learning (ML) hybrid rules that serve as biological fingerprints to capture target-analogue similarity relevant to specific effects of interest, for example, hormone receptors (ER/AR/THR). Once one or more analogues have been qualified for read-across, a decision theory approach is used to estimate confidence bounds for the NOAEL of the target. The confidence interval is dramatically narrowed when analogues are constrained to biologically related profiles. Although this read-across process works well for a single target with several analogues, it can become unmanageable when, for example, screening multiple targets (e.g., virtual screening library) or handling a parent compound having numerous metabolites. To this end, we have established a digitalized framework to enable the assessment of a large number of substances, while still allowing for human decisions for filtering and prioritization. This workflow was developed and validated through a use case of a large set of bisphenols and their metabolites.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,005 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».